Panel de Expertos Mayo 2003
ESTEATOSIS HEPÁTICA Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA
Gregorio Castellano Tortajada y Mercedes
Pérez Carreras
Servicio de Medicina del Aparato Digestivo
Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Introducción
En 1980, Ludwig et al. (1) denominaron esteatohepatitis no
alcohólica (EHNA) a un síndrome clinicopatológico caracterizado
por una lesión hepática similar a la hepatitis alcohólica,
pero que aparecía en individuos no alcohólicos. Según
esta descripción original, la EHNA era una enfermedad infrecuente,
que afectaba casi exclusivamente a mujeres obesas, las cuales a menudo sufrían
también diabetes no insulinodependiente, teniendo la enfermedad una
evolución benigna.
Durante los siguientes 15 años, apenas se prestó
atención a esta enfermedad. Pero, a partir de entonces, tal vez por
su mejor individualización después de descubrirse el virus de
la hepatitis C, ha habido una explosión de estudios que han revelado
que las características de la misma son diferentes a las inicialmente
descritas. Así, actualmente es la enfermedad hepática más
frecuente, no existiendo siempre predominio del sexo femenino y, en muchos
casos, no se asocia a obesidad ni a diabetes, pudiendo ser una enfermedad
progresiva. Pero, además, su concepto ha ido expandiéndose.
Así, inicialmente fue equiparada a la hepatitis alcohólica.
Posteriormente, al observar que la enfermedad comenzaba con esteatosis simple,
la cual podía progresar a esteatohepatitis y ésta evolucionar
a cirrosis, bajo el término de EHNA se incluyó todo el espectro
de lesiones hepáticas progresivas que pueden observarse en la hepatopatía
alcohólica: esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis hepática
(2,3). Sin embargo, el término EHNA implica inflamación hepática,
la cual no siempre está presente, ya que la esteatosis simple es mucho
más frecuente que la esteatohepatitis. Por ello, en los últimos
años se ha propuesto una nueva denominación global: enfermedad
grasa del hígado no alcohólica (EGHNA) (4-7), que en nuestra
opinión es más adecuada.
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Concepto
La EGHNA es una enfermedad caracterizada por una lesión
hepática similar a la producida por el alcohol, pero que aparece en
individuos que no consumen cantidades tóxicas de alcohol (6,7). Esta
entidad engloba tres lesiones potencialmente sucesivas: esteatosis no alcohólica,
esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis esteatohepatítica.
La esteatosis está producida por el acúmulo de triglicéridos
en los hepatocitos. Se localiza fundamentalmente en la zona centrolobulillar
y es de predominio macrovesicular. En la esteatohepatitis, las lesiones también
predominan en la zona centrolobulillar y, a la esteatosis, se añaden
lesiones hepatocitarias (degeneración balonizante y necrosis de los
hepatocitos, cuerpos de Mallory, megamitocondrias, núcleos glucogenados),
infiltrados inflamatorios con predominio de los leucocitos polimorfonucleares,
y fibrosis pericelular (capilarización sinusoidal) y alrededor de la
vena hepática terminal centrolobulillar (fibrosis perivenular). En
los estadios más avanzados la fibrosis se vuelve densa y forma puentes,
progresando desde la zona perivenular hacia los espacios porta (septos incompletos).
Cuando los septos alcanzan los espacios porta son completos y se produce una
fragmentación del lobulillo hepático. Estos fragmentos hepatocitarios,
rodeados de tejido fibroso, se transforman en nódulos de regeneración,
constituyéndose una cirrosis de predominio micronodular (7,8).
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Epidemiología
La frecuencia de la EGHNA no es bien conocida, pero se han
publicado algunos datos que delatan su presencia; en el 20% de las ecografías
abdominales, el 27% de las biopsias hepáticas, el 20% de las autopsias
y el 25% de los donantes de hígado para trasplante (9-11). Por tanto,
la prevalencia aproximada en la población general es del 20-25%, lo
que significa que la EGHNA es la causa más frecuente de hepatopatía,
pues recordemos que, por ejemplo, la prevalencia de la infección por
virus de la hepatitis C en el mundo desarrollado es del 1-2% de la población
general (12). Pero, seguramente, la prevalencia real debe ser aún mayor,
ya que en muchos pacientes la enfermedad no tiene traducción clínica
y no toda la población general es sometida a ecografía, biopsia
o autopsia, ni es donante de hígado. Probablemente, la prevalencia
aumentará en el futuro, al aumentar la frecuencia de la obesidad y
de diabetes tipo 2.
El estudio histológico del hígado de personas
que murieron en accidentes de circulación o aéreos ha revelado
esteatosis simple en el 20% de los casos y esteatohepatitis en el 3% (13,14).
Es decir, la esteatosis es mucho más frecuente que la esteatohepatitis.
En las series clásicas, la EGHNA era más frecuente en las mujeres
(relación varón/mujer de 1/3) y, en el momento del diagnóstico,
la edad media era de 50 (40-60) años (2). Sin embargo, en algunas series
recientes se ha comprobado una relación de 1/1 entre sexos y que la
EGHNA afecta a individuos más jóvenes (10).
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Etiología
La EGHNA ha sido asociada a múltiples factores etiológicos
(3,6,7) (Tabla I). Los más frecuentes son la obesidad, la diabetes
tipo 2 y la hiperlipemia. En la mayoría de las series uno, dos o los
tres factores se detectan en el 80-95% de los casos. Se denomina síndrome
metabólico X a la asociación de diabetes o intolerancia a la
glucosa y dos o más de los siguientes: obesidad, hiperlipemia, hipertensión
arterial y microalbuminuria (15). Con frecuencia el síndrome X también
presenta EGHNA.
La obesidad (> 10% del peso ideal o índice de masa
corporal >30) es la causa más frecuente de EGHNA: aproximadamente
el 80% de los pacientes tienen obesidad y, a la inversa, el 80% de los individuos
obesos tienen EGHNA (16). La obesidad de disposición central o troncal
es un factor de riesgo importante para la EGHNA, incluso en los pacientes
con un índice de masa corporal normal (7). La diabetes tipo 2 (no insulindependiente)
es la segunda causa, presentándola un 35-75% de los pacientes con EGHNA,
muchos de ellos en asociación con obesidad. La hiperlipemia, fundamentalmente
la hipertrigliceridemia (hiperlipoproteinemia tipo 2 y 4), constituye la tercera
causa, afectando al 20-70% de los pacientes, también con frecuencia
en asociación con obesidad y/o diabetes.
Las restantes causas de EGHNA son mucho menos frecuentes (3,6,7).
El by-pass yeyuno-ileal da lugar, en el 40% de los pacientes, al desarrollo
de una EGHNA tipo esteatohepatitis grave y ello ha llevado a abandonar prácticamente
este tipo de cirugía para el tratamiento de la obesidad. La EGHNA puede
ser provocada por muchos medicamentos, pero los más frecuentes han
sido: el antianginoso maleato de perhexilina, el antiarrítmico amiodarona,
los estrógenos, los corticoides, el tamoxifeno, el metotrexato y los
calcioantagonistas. Las otras causas de EHNA son excepcionales, en general,
porque son enfermedades infrecuentes. En nuestro medio hay que destacar el
síndrome del aceite tóxico que, en su fase tardía, produjo
EHNA en el 9% de los enfermos (17).
En algunas series recientes la proporción de obesidad,
diabetes e hiperlipemia ha sido menor y hasta un 40% de los casos no tenían
ningún factor etiológico conocido. En estos casos un nuevo factor
etiológico, sugerido por algunos autores, es el virus de la hepatitis
C (18), que en las series publicadas en los años ochenta no pudo ser
lógicamente descartado.
Algunos autores han propuesto una clasificación etiológica
en dos tipos: primaria y secundaria (6,7). La EGHNA primaria correspondería
a la asociada a obesidad, diabetes tipo 2, hiperlipemia o síndrome
metabólico X. La EGHNA secundaria correspondería a la asociación
con los restantes factores etiológicos. El fundamento de esta clasificación
es el hecho de que todos los factores de riesgo de la forma primaria tienen
como punto de partida patogénico la resistencia a la insulina.
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Patogenia
Los mecanismos patogénicos exactos no son todavía
completamente conocidos. Las evidencias disponibles han permitido postular,
razonablemente, una teoría patogénica de dos fases, conocida
como teoría del “doble impacto” (19,20) (Figuras 1 y 2).
El primer impacto es la esteatosis, que constituye la lesión
inicial y está provocada por un exceso de ácidos grasos libres
(AGL) en el hígado, los cuales son esterificados a triglicéridos.
Esta lesión inicial torna el hígado vulnerable a los factores
agresivos del segundo impacto. Este segundo impacto está constituido
por el estrés oxidativo y las citocinas proinflamatorias (TNF-alfa,
TGF-beta, IL-6, IL-8), que provocan lesión hepatocitaria, inflamación
y fibrosis, y con ello la evolución de la esteatosis a esteatohepatitis.
Algunos factores genéticos mal conocidos podrían explicar la
progresión o no de la esteatosis hepática simple a esteatohepatitis.
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Primer impacto: acumulación
hepática de ácidos grasos libres
La obesidad, la diabetes tipo 2, la hiperlipemia y el síndrome
metabólico X cursan con resistencia a la insulina (21-23). La insensibilidad
del adipocito a la insulina anula el freno a la lipasa del tejido graso, liberándose
una gran cantidad de AGL desde el mismo. Así pues, el aporte excesivo
de AGL al hígado es el mecanismo fundamental de producción de
la esteatosis hepática en estos pacientes. Pero también coexisten
otros mecanismos. Así, el aumento de la insulinemia, derivado o no
de la insulinorresistencia, inhibe la carnitin-palmitoil-transferasa, y esto
disminuye la beta-oxidación mitocondrial de los AGL (24). El hiperinsulinismo
también disminuye la síntesis hepática de apolipoproteína
B-100, y ello disminuye la secreción hepática de lipoproteína
VLDL (25). Finalmente, el aporte excesivo de glucosa exógeno (obesidad)
o endógeno (diabetes), en presencia de hiperinsulinemia, aumenta la
síntesis hepática de AGL. En definitiva, el origen de la esteatosis
hepática, en el síndrome de resistencia a la insulina, es multifactorial
y es el resultado de un balance de AGL positivo: aumenta el aporte y disminuye
la excreción. No es bien conocido por que no todos los pacientes con
factores de riesgo (obesidad, diabetes tipo 2, hiperlipemia) desarrollan EGHNA.
Recientemente se ha demostrado que los pacientes con EGHNA tienen una prevalencia
aumentada de polimorfismo TNF-alfa 238 (alelo TNFA), lo cual induce una sobre-expresión
de TNF-alfa en el tejido adiposo y ello, a su vez, altera el receptor de la
insulina, provocando insulinorresistencia (26).
Las restantes etiologías pueden dar lugar a acumulación
de AGL, en el hígado, también por alguno de los 4 mecanismos
antes referidos (3,20,24): aumento de la movilización o llegada de
AGL al hígado (nutrición parenteral total, malnutrición
proteica, adelgazamiento, desnutrición aguda, by-pass intestinal);
aumento de la síntesis hepática de AGL (nutrición parenteral
total, malnutrición proteica); disminución de la beta-oxidación
mitocondrial hepática de AGL (nutrición parenteral total, by-pass
intestinal, malnutrición proteica, fármacos); y disminución
de la síntesis y/o secreción de las lipoproteínas VLDL
(nutrición parenteral total, desnutrición, malnutrición
proteica, by-pass intestinal, a/hipo-betalipoproteinemia).
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Segundo impacto: estrés
oxidativo y citocinas proinflamatorias
Los AGL provocan un aumento de la expresión del citocromo
P450 2E1 (CYP 2E1) y esta enzima microsomal interviene en la beta-oxidación
de los AGL de cadena larga y muy larga, lo que origina la formación
de metabolitos de oxígeno reactivos (27). Por otro lado, algunos AGL
de cadena larga, al estar la vía de la beta-oxidación mitocondrial
normal disminuida por la hiperinsulinemia o saturada, son metabolizados por
la beta-oxidación peroxisomal. Esta oxidación genera peróxido
de hidrógeno que, en presencia de hierro, origina radicales hidroxilo,
y ambos son también metabolitos de oxígeno reactivo (28). El
exceso de metabolitos de oxígeno reactivos deplecciona al hígado
de los antioxidantes potentes como glutatión y vitamina E y, con ello,
se genera un estrés oxidativo que da lugar a peroxidación lipídica
(29). La peroxidación lipídica provoca una lesión de
las membranas y organelas de los hepatocitos, dando lugar a fenómenos
de degeneración y necrosis hepatocelular (29). La lesión causada
por la lipoperoxidación en las mitocondrias, además de modificar
su morfología (megamitocondrias), altera la transferencia de electrones
a lo largo de la cadena respiratoria, y esto produce más metabolitos
de oxígeno reactivos, los cuales cierran el círculo generando
más estrés oxidativo (30).
El estrés oxidativo activa el ligando Fas y el factor
nuclear NF-kappa B. El primero causa degeneración y muerte de los hepatocitos
y el segundo estimula la síntesis de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa,
TGF-beta, IL-8) (7). Además, los productos finales de la lipoperoxidación,
que son el malondialdehído y el 4-hidroxinonenal, tienen propiedades
quimiotácticas, activadoras de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa,
TGF-beta, IL-6, IL-8) y estimuladoras de las células estrelladas del
hígado productoras de colágeno. El resultado final es una lesión
mixta con degeneración y necrosis hepatocitarias, infiltrados inflamatorios
y fibrosis, además de esteatosis, que constituye la EHNA (3,7). El
malondialdehído y el 4-hidroxinonenal también se unen covalentemente
con proteínas y producen aglomerados proteicos con capacidad antigénica.
Secundariamente, pueden aparecer anticuerpos, los cuales pueden originar una
lesión hepatocelular mediada por anticuerpos (hepatitis inmune) (31).
Uno de estos aglomerados proteicos conforma la hialina de Mallory (31). La
perpetuación del estrés oxidativo y de la peroxidación
lipídica causa una producción mantenida de colágena que
origina una progresión de la fibrosis hasta el estadio de cirrosis
hepática (3,32).
El paso de endotoxinas desde el intestino a la circulación
esplácnica origina endotoxinemia portal. Las endotoxinas estimulan
en el hígado la síntesis de citocinas proinflamatorias (32).
La subsiguiente inflamación hepática puede causar secundariamente
necrosis celular, fibrosis y esteatosis, dando lugar a EHNA. Este mecanismo,
además de intervenir en la pérdida rápida de peso, es
fundamental en el desarrollo de la EHNA asociada a by-pass intestinal, ya
que en esta cirugía se produce endotoxinemia desde el asa desfuncionalizada
(32). Pero también puede contribuir al desarrollo de EHNA asociada
a diverticulosis intestinal con sobrecrecimiento bacteriano, diabetes con
hipomotilidad intestinal, hiperlipemia, consumo de fármacos u obesidad
(32,33). Los pacientes obesos presentan una intensa expresión intrahepática
de la enzima óxido-nítrico-sintasa (29), la cual se induce por
la endotoxina y el TNF-alfa; además, los ratones obesos tienen una
hipersensibilidad hepática a la endotoxina que les hace desarrollar
grados más intensos de EHNA que los ratones delgados (20).
Tanto en ratones como en humanos con EGHNA se ha hallado una
producción endógena intestinal de alcohol aumentada (6). El
papel de este tóxico hepático está por definir pero,
en caso afirmativo, se trataría de una enfermedad grasa del hígado
que no es tan “no alcohólica”.
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Factores genéticos
No todos los enfermos con factores de riesgo similares (obesidad,
diabetes, hiperlipemia, etc.) desarrollan esteatosis hepática. Además,
al igual que sucede en la esteatosis alcohólica, no todos los pacientes
con esteatosis simple evolucionan a lesiones de esteatohepatitis. Tampoco
todas las esteatohepatitis alcanzan el estadio de cirrosis, y las que lo alcanzan
lo hacen en un periodo de tiempo muy variable. Se ha sugerido que este abanico
de posibilidades probablemente dependería de algunos factores genéticamente
determinados, como se ha demostrado en la hepatopatía alcohólica:
polimorfismo genético del CYP2E1, promotor del TNF-alfa, o promotor
de la IL-10 (3). En la EGHNA estos factores genéticos son desconocidos
pero, para el desarrollo de esteatosis, se ha sugerido una alteración
en los genes implicados en la resistencia a la insulina o que codifican las
proteínas que intervienen en el metabolismo hepático de los
lípidos (34). Y para el desarrollo de esteatohepatitis se han sugerido
polimorfismos en los genes que codifican las proteínas implicadas en
la generación de metabolitos de oxígeno reactivos, las defensas
antioxidantes, las citocinas, etc. (34).
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Síntomas
y signos
En la mayoría (50-100%) de los pacientes la EGHNA
es asintomática y se descubre al detectarse, fortuitamente, en un examen
de salud una hepatomegalia o una alteración de las pruebas analíticas
hepáticas (2,3,6,7,35). En el 20-40% de los casos los pacientes refieren
síntomas inespecíficos como astenia, malestar y molestias en
el cuadrante superior derecho del abdomen. Sólo un 1-5% de los enfermos
presentan manifestaciones de hepatopatía grave (ictericia, ascitis,
encefalopatía) y en todos ellos la lesión ha evolucionado a
cirrosis hepática (2,3,6,7,35).
En la exploración física la hepatomegalia (12-75%)
suele ser el único signo. En los casos con cirrosis hepática
constituida se detectan esplenomegalia y algunos estigmas cutáneos
de hepatopatía (arañas vasculares, eritrosis palmar, circulación
subcutánea abdominal) (2,3,6,7,35).
Laboratorio
En los exámenes del laboratorio el dato más
constante es una hipertransaminasemia, habitualmente inferior a cuatro veces
el valor normal, siendo el aumento de ALT el dato analítico de mayor
sensibilidad diagnóstica. El nivel de las transaminasas no guarda relación
con el grado de lesión hepática (3). A diferencia de la hepatopatía
alcohólica, suele existir un predominio de ALT sobre AST; es decir,
el cociente AST/ALT usualmente es <1. Cuando este cociente es >1 sugiere
la existencia de fibrosis avanzada (6).
En algo más de la mitad de los casos existe también
una pequeña elevación de la gammaglutamiltranspeptidasa y de
la fosfatasa alcalina. Los parámetros de función hepática
como la protrombina, la albúmina y la bilirrubina sólo se alteran
en la fase de cirrosis hepática avanzada (2,3,6,7,35).
Con mucha frecuencia existe hiperglucemia y/o hipercolesterolemia
y/o hipertrigliceridemia asociados. Hasta en el 60% de los pacientes existe
aumento de la sideremia y/o ferritina sérica, y hasta el 15% tienen
aumentada la saturación de la transferrina (3,6). El significado de
estas alteraciones del metabolismo del hierro es incierto, ya que la mayoría
de los estudios no han hallado aumento de la concentración hepática
del hierro (6) y el estudio de las mutaciones del gen de la hemocromatosis
ha dado resultados contradictorios (6,36). Algunos autores han hallado también
positividad para los marcadores inmunológicos (autoanticuerpos, inmunoglobulinas)
hasta en el 50% de los pacientes (3).
Estudios de imagen
El depósito de grasa en el hígado puede observarse
por ecografía, tomografía computarizada y resonancia magnética.
Cuanto mayor es el depósito de grasa más fácil es de
detectar. Pero estas técnicas no permiten conocer si coexiste inflamación
o fibrosis. La ecografía abdominal constituye la técnica de
imagen de primera elección. La esteatosis es observada como un aumento
difuso de la ecogenicidad con ecos finos y brillantes (patrón hepático
brillante), escasos vasos intrahepáticos, y atenuación posterior
del sonido (37,38). La sensibilidad global es del 87%, pero aumenta hasta
el 90% cuando la esteatosis afecta a más del 33% de los hepatocitos.
La especificidad es del 86%, pues otras hepatopatías crónicas
también pueden incrementar la ecogenicidad hepática. Su exactitud
diagnóstica es del 85% (39). En la EGHNA en fase de cirrosis puede
observarse contorno hepático nodular, signos de hipertensión
portal y ascitis (39).
En ocasiones, la esteatosis es focal y no difusa, o la esteatosis
difusa respeta algunas zonas de parénquima normal. En la ecografía
la imagen simula un hígado tumoral. En estos casos, la tomografía
computarizada no suele ser útil (la grasa se traduce en zonas de baja
densidad), pero la resonancia magnética sí puede distinguir
entre áreas de infiltración grasa y lesiones tumorales (7).
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Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas y pruebas complementarias
permiten sospechar la existencia de EGHNA pero. para establecer el diagnóstico,
se deben cumplir tres condiciones (3,40): exclusión de un consumo excesivo
de alcohol, exclusión de otras causas de hepatopatía crónica,
y biopsia hepática con las lesiones histológicas características
de EGHNA antes mencionadas (Tabla II).
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Exclusión
de un consumo excesivo de alcohol
Sorprendentemente no existe un consenso en la literatura sobre
qué es un consumo excesivo de alcohol capaz de provocar EGHNA. Para
unos autores es 20 g/día o 140 g/semana y para otros 40 g/semana (6).
Finalmente, otros autores, para establecer el diagnóstico de EGHNA,
han exigido una ausencia total de consumo de alcohol (6). En nuestra opinión,
el límite de alcohol consumido debería ser siempre inferior
a 20 g/día, ya que se ha estimado que esta es la dosis mínima
que puede causar esteatosis hepática (41). La exclusión del
consumo excesivo de alcohol exige un interrogatorio cuidadoso del enfermo,
familiares, amigos y compañeros de trabajo. El aumento en sangre de
algunos parámetros analíticos puede indicar alcoholismo: volumen
corpuscular medio de los hematíes, gammaglutamiltranspeptidasa, cociente
AST/ALT mayor de 2, isoenzima mitocondrial de la AST, tranferrina desialilada
y, sobre todo, una relación transferrina desialilada / transferrina
total mayor de 0,013 (42).
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Exclusión
de un consumo excesivo de alcohol
Ello implica excluir causas víricas (virus B, virus C, virus D), metabólicas
(enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1 antitripsina, hemocromatosis,
porfírias hepáticas), autoinmunes (hepatitis autoinmune, cirrosis
biliar primaria, colangitis esclerosante), tóxicas, etc.
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Biopsia hepática
La biopsia hepática debe diagnosticar la EGHNA en base
a las lesiones características: esteatosis, degeneración balonizante
de los hepatocitos, hialina de Mallory, núcleos glucogenados, megamitocondrias,
infiltrado de polimorfonucleares, fibrosis pericelular y perivenular. Además,
se deben cuantificar las lesiones, midiendo el grado de esteatosis (leve:
<33%; moderada: 33-66%; severa: >66%) y el grado de actividad necroinflamatoria,
y el estadio de fibrosis de la esteatohepatitis (3,7,8,43) (Tabla III).
Existe cierta controversia sobre la necesidad de realizar siempre
biopsia hepática. Esta controversia tiene su base en tres hechos: a)
la enfermedad es tan frecuente que no todos los pacientes podrían ser
sometidos a biopsia hepática; b) en muchos pacientes la enfermedad
no es progresiva, por lo que la biopsia no sería necesaria; y c) no
existe un tratamiento específico que ofrecer a los enfermos. Sin embargo,
las alteraciones de las transaminasas y de la ecografía, que se encuentran
en la EGHNA, no son totalmente específicas y, por otro lado, no pueden
distinguir entre esteatosis simple y presencia de lesiones necroinflamatorias
y fibróticas, y esta distinción tiene importantes connotaciones
pronósticas. Por ello, la biopsia hepática continúa siendo
la mejor prueba (estándar de oro) para confirmar la sospecha de EGHNA
y aportar información pronóstica (11). En nuestra opinión,
y la de otros autores (6,7,34), la biopsia hepática debería
realizarse, al menos, en los pacientes con sospecha clínica de enfermedad
progresiva: edad superior a 45 años, ALT >2 veces el valor normal,
AST/ALT >1, obesidad, diabetes tipo 2 o hipertrigliceridemia (véase
el apartado de pronóstico). En estos pacientes la biopsia hepática
permite obtener el diagnóstico exacto. En los pacientes con lesiones
graves y potencialmente progresivas debería tratarse agresivamente
el factor etiológico asociado (obesidad, diabetes, hiperlipemia) y
estaría justificado realizar un tratamiento farmacológico con
ácido ursodeoxicólico y/o antioxidantes (véase el apartado
de tratamiento).
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Pronóstico
La historia natural y, por tanto, el pronóstico de
la EGHNA es un tema controvertido. Ello es así porque existen pocos
estudios longitudinales prospectivos de seguimiento de los pacientes y los
que existen han incluido un número pequeño de pacientes, que
han sido seguidos durante pocos años. Además, los enfermos incluidos
tenían un estadio histológico variable, lo que dificulta muchas
veces obtener conclusiones.
Según nuestro conocimiento, se han publicado cinco series
de pacientes con EGHNA en los que se ha estudiado la evolución histológica
mediante biopsias hepáticas sucesivas (44-48). El número total
de pacientes fue de 39 y el intervalo medio de seguimiento de 4 años.
En ese periodo de tiempo, mejoraron las lesiones en 1 (2%) paciente, se mantuvieron
igual en 19 (49%), empeoraron con aumento de la fibrosis en 9 (23%), y se
alcanzó el estadio de cirrosis en 10 (26%) (44-48). La conclusión
más importante es que la EGHNA puede ser una enfermedad progresiva
en aproximadamente la mitad de los casos, de los cuales la mitad, es decir
la cuarta parte del total, desarrollan cirrosis hepática.
Este carácter progresivo de la enfermedad también
es apoyado por otros hechos. Los enfermos más jóvenes tienen
lesiones histológicas de EGHNA menos intensas y, al revés, los
más mayores tienen lesiones más intensas (11). La obesidad y
diabetes tipo 2, que son las principales causas de EGHNA, son significativamente
más frecuentes en la cirrosis criptogenética que en la cirrosis
de causa conocida (49,50). En algunas series, la EGHNA en estadio de cirrosis
representa el 3% de las causas de trasplante hepático (51). Y en aquellos
pacientes en los que la causa de la EGHNA persiste después del trasplante
hepático, la EGHNA recidiva y progresa en el hígado trasplantado
(52).
Así pues, todo parece indicar que la EGHNA puede ser
una enfermedad progresiva. Pero, como comentamos previamente, sólo
en la mitad de los pacientes se produce esta progresión del estadio
de fibrosis hasta la cirrosis. Por ello, se han analizado las características
clínicas, bioquímicas e histológicas de estos pacientes,
buscando aquellos factores de mal pronóstico que se asocien a progresión
de la enfermedad. Existen pocos estudios, pero los cuatro factores que probablemente
se asocian a esta progresión son: una edad mayor de 45 años,
la existencia de obesidad, diabetes e hiperlipemia, bien solos o bien asociados,
un cociente AST/ALT >1, y una lesión inicial intensa (5,29,53,54).
Así, en un estudio se pudo comprobar que el porcentaje de pacientes
con fibrosis hepática aumentaba si el paciente tenía más
de 45 años, obesidad y/o diabetes, y un cociente AST/ALT >1, de
tal forma que entre los pacientes, que carecían de estos factores,
ninguno tenía fibrosis hepática, mientras que el 66% de los
que tenían los tres factores tenían fibrosis hepática
(53). En otro estudio, se revisaron de forma retrospectiva 136 pacientes que
habían sido seguidos durante 10 años y tenían biopsia
hepática inicial y final (5). Se observó que, cuando la lesión
inicial era sólo esteatosis o esteatosis más inflamación,
la enfermedad era benigna y prácticamente no evolucionaba a cirrosis
hepática. Pero, cuando en la biopsia inicial existían, además
de esteatosis e inflamación, cambios degenerativos hepatocelulares
o fibrosis, aproximadamente un 25% de los pacientes habían desarrollado
cirrosis. Y este 25% concuerda con el 25% que mencionamos en los estudios
de seguimiento (44-48). Otros factores predictivos de progresión a
cirrosis han sido hallados en estudios aislados y, por tanto, su significado
es todavía incierto. Estos factores son: coexistencia de infección
por el virus de la hepatitis C, siderosis hepática, gen mutado de la
hemocromatosis, y niveles muy altos de ALT y GGT (11,55,56).
A pesar de esa evolución a cirrosis hepática,
la mortalidad a los 5 y 10 años es inferior a la observada en la hepatopatía
alcohólica, aunque superior a la de la población general ajustada
por edad y sexo (57,58). Esta mortalidad también se relaciona con la
lesión hepática inicial. En el estudio de seguimiento de 136
pacientes durante 10 años se pudo comprobar que la esteatosis pura
tenía un curso benigno y que la mortalidad de causa hepática
sólo se producía en los enfermos con cambios degenerativos hepatocelulares
y/o fibrosis (5).
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Tratamiento
En la actualidad el tratamiento de la EGHNA se reduce
a dos tipos de medidas: evitar los tóxicos hepáticos conocidos,
como el alcohol y los fármacos hepatotóxicos intrínsecos,
y tratar los factores etiológicos asociados (3,6,7,20,59).
El tratamiento de la obesidad consiste en una reducción
lentamente progresiva del peso (0,5 – 1,5 kg a la semana), mediante
ejercicio físico y dieta hipocalórica, con baja proporción
de carbohidratos y grasas saturadas y rica en proteínas. La pérdida
de peso gradual disminuye la hipertransaminasemia, el patrón brillante
del hígado en la ecografía y las lesiones de esteatosis en casi
todos los pacientes, pero la inflamación y la fibrosis sólo
mejora en la mitad de ellos (6). La fibrosis puede incluso aumentar si la
pérdida de peso es excesivamente rápida (6), ya que entonces
una gran cantidad de ácidos grasos libres son aportados al hígado
y su metabolización provoca estrés oxidativo y lipoperoxidación
(6). Actualmente no se recomienda el uso de fármacos como simpáticomiméticos,
inhibidores de la serotonina, o leptina. En casos de obesidad severa puede
plantearse la cirugía (gastroplastia), teniendo siempre en cuenta que
se ha descrito empeoramiento de la lesión hepática tras la intervención.
La diabetes mellitus tipo 2 ha de ser controlada con dieta y antidiabéticos
orales, así como con reducción de peso si coexiste obesidad
(59). La hiperlipemia suele normalizarse con dieta hipocalórica y pérdida
de peso. Si ello no sucede pueden administrarse fármacos hipolipemiantes.
El clofibrato no se ha mostrado eficaz, pero el gemfibrocilo (600 mg/d) mejora
las alteraciones analíticas y la esteatosis hepática (60,61).
En los pacientes con EGHNA asociada a pérdida rápida de peso,
desnutrición aguda, o kwashiorkor, el tratamiento consistirá
en una dieta hipercalórica e hiperproteica que permita una ganancia
de peso gradual. En la EGHNA asociada a la nutrición parenteral total
la administración de soluciones ricas en hidratos de carbono estimula
la secreción de insulina, la cual favorece la síntesis de ácidos
grasos e inhibe su oxidación. Por ello, debe reducirse el aporte de
glucosa, sustituyéndola por lípidos (59). La nutrición
parenteral total, además, puede causar déficit de colina, que
es necesaria para la síntesis de lecitina, un fosfolípido a
su vez necesario para la formación de las lipoproteínas VLDL;
por tanto, el déficit de colina puede favorecer el desarrollo de EGHNA.
El tratamiento de pacientes con nutrición parenteral total con suplementos
de colina revierte esta situación (62).
En los casos de EGHNA asociada a sobrecrecimiento bacteriano
(cirugía de la obesidad, divertículos de intestino delgado,
resección intestinal masiva), el tratamiento antibiótico es
capaz de prevenir o revertir la esteatosis e incluso la inflamación
y fibrosis. La pauta más utilizada es metronidazol a dosis de 750-2000
mg/día durante periodos de 3 meses alternando con otros sin tratamiento
(63). En algunos pacientes con cirugía intestinal derivativa (bypass
yeyunoileal o yeyunocólico), a pesar del tratamiento antibiótico,
la EGHNA progresa rápidamente, siendo necesario practicar reconstrucción
del tránsito intestinal, eliminando el asa desfuncionalizada (64).
En los pacientes con EGHNA provocada por fármacos deben obviamente
retirarse estos, y en la mayoría de los casos se normalizan las transaminasas
al cabo de unos meses (59). El benzofibrato (400 mg/día) mejora la
esteatosis y previene la progresión de la fibrosis en la EHNA inducida
por el tamoxifeno (65). Aunque recientemente se ha sugerido que el virus de
la hepatitis C podría ser un factor causal de la EGHNA (18), no existe
información sobre su tratamiento con interferón. En un estudio,
en el que se trataron pacientes con hepatitis crónica C, que en la
biopsia hepática presentaban también esteatosis, la respuesta
al interferón-alfa fue menor que en los pacientes sin esteatosis (66).
Al igual que sucede en la hepatopatía alcohólica
con la supresión del alcohol, en la EGHNA, a pesar de controlar adecuadamente
su causa, no se consigue evitar la progresión de la enfermedad en todos
los casos. Por otro lado, con este plan terapéutico quedan sin tratamiento
los casos cada vez más frecuentes de EGHNA en los que no se identifica
ninguna de las condiciones de riesgo tradicionalmente aceptadas en la literatura.
Por ello, se están buscando fármacos que puedan detener la progresión
de la EGHNA, independientemente de cual sea la causa. Se han evaluado algunos
de estos tratamientos específicos que podrían actuar sobre los
mecanismos patogénicos de la EHNA, pero los resultados son muy preliminares.
Él ácido ursodeoxicólico (10-15 mg/kg/día) ha
sido el más ensayado, basándose en sus propiedades citoprotectoras
y antioxidantes. En tres estudios provocó una disminución de
las enzimas hepáticas (60,67,68) y en uno de ellos también de
la esteatosis, pero no de la inflamación ni la fibrosis (60). La troglitazona
fue probada por disminuir la insulinorresistencia y los niveles circulantes
de insulina, y disminuyó los niveles de transaminasas pero no modificó
la histología hepática (69). La troglitazona y la rosiglitazona
han sido retiradas del mercado por producir lesión hepática
severa (6). Otro fármaco hipoglucemiante, la metformina, ha demostrado
en animales y en humanos que disminuye claramente la esteatosis (70). También
han sido probados una serie de fármacos antioxidantes, como la betaína
(que aumenta los niveles de S-adenosilmetionina) (71), la N-acetilcisteína
(que aumenta el glutatión hepatocitario) (72), y la vitamina E (además
de antioxidante, suprime la expresión de citocinas inflamatorias –TNF-alfa,
IL-1, IL-6, IL-8 – y del gen alfa-1(1) de la colágena) (73).
Todos ellos mejoran las alteraciones bioquímicas hepáticas,
y la betaína, además, mejora las lesiones hepáticas de
esteatosis, inflamación y fibrosis. Todos los estudios comentados son
estudios piloto, abiertos, comparando la eficacia frente a la situación
basal del enfermo en un número pequeño de pacientes y con periodos
de tratamiento cortos. Por ello, estos resultados preliminares hay que tomarlos
con cautela y debemos esperar a los resultados de estudios amplios y aleatorizados
que se están llevando a cabo en la actualidad y en los que se están
valorando, fundamentalmente, dos tipos de fármacos: antioxidantes (ácido
ursodeoxicólico, betaína, S-adenosil-L-metionina, N-acetil-cisteína,
vitamina E, silimarina) y anti-citocinas (vitamina E, anticuerpos anti-TNF/infliximab,
pentoxifilina, antibióticos no absorbibles).
En la práctica clínica, todos los pacientes con
EGHNA deben ser tratados con medidas generales (evitar el alcohol y fármacos
hepatotóxicos) y con tratamiento agresivo de la causa (diabetes, obesidad,
hiperlipemia). Los pacientes con esteatohepatitis, sobre todo si tienen lesiones
graves en la biopsia hepática u otros factores de riesgo de progresión,
como edad superior a 45 años o AST/ALT>1, y mientras no tengamos
más información sobre el valor terapéutico de los diferentes
fármacos antioxidantes y anticitocinas antes mencionados, deberían
además ser tratados con ácido ursodeoxicólico (12-15
mg/kg/día), por ser el fármaco más ensayado con buenos
resultados y tener un perfil de seguridad muy bueno.
El manejo terapéutico de las descompensaciones de la
cirrosis hepática esteatohepatítica es similar al de la cirrosis
de otra etiología, incluyendo el trasplante hepático. Éste
tiene las mismas indicaciones que para el resto de las causas de cirrosis,
y en algún caso se ha descrito la recurrencia de la enfermedad, después
del trasplante, al persistir el factor etiológico (51).
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CARACTERÍSTICAS DIAGNÓSTICAS
DE LA ENFERMEDAD GRASA DEL HÍGADO NO ALCOHÓLICA
EDAD
- Generalmente entre 40 y 60 años
SEXO
- Predominantemente femenino
CONDICIONES ASOCIADAS
- Obesidad (70 - 100%)
- Diabetes (35 - 75%)
- Hiperlipemia (20 - 70%)
- Ausencia de exposición al alcohol
SÍNTOMAS
- Ninguno (50 - 100%)
- Molestia en hipocondrio derecho
- Astenia
SIGNOS
- Hepatomegalia (12 - 75%)
- Raramente estigmas de hepatopatía crónica avanzada
LABORATORIO
- Elevación 2-3 veces de ALT y AST
- Fosfatasa alcalina y g-GT normales o ligeramente elevadas
- Niveles normales de albúmina, protrombina y bilirrubina
- Posible aumento de sideremia y/o ferritina
- Estudio etiológico de hepatopatía (vírica, metabólica,
autoinmune) negativo
ECOGRAFÍA ABDOMINAL
- Hipercogenicidad del parénquina hepático
(patrón brillante)
BIOPSIA HEPÁTICA
- Esteatosis
- Esteatohepatitis
- Cirrosis
Bibliografía
1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis.
Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-38.
2. Castellano Tortajada G, Moreno Sánchez D. Esteatohepatitis
no alcohólica. ¿Una nueva entidad?. En: Rodés J, Arroyo
V, Piqué JM, Eds. Controversias en Gastroenterología, volumen
I. Barcelona: Ediciones Doyma SA, 1992: 103-8.
3. Castellano Tortajada G. Esteatohepatitis no alcohólica.
Gastroenterol Hepatol 1999; 22: 13-9.
4. Younossi ZM, Gramlich T, Liu YC. Non-alcoholic fatty liver
disease assesment of variability in pathologic interpretations. Mod Pathol
1998; 11 566-8.
5. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, et al. Nonalcoholic
fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology
1999; 116: 1413-9.
6. McCullough AJ. Update on nonalcoholic fatty liver disease.
J Clin Gastroenterol 2002; 34: 255-62.
7. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med
2002; 346: 1221-31.
8. Brunt EM, Janney CG, Bisceglie AM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis:
a proposal for gradingand staging the histological lesions. Am J Gastoenterol
1999; 94: 2467-74.
9. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, et al. Clinical
features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver
Dis, 2001; 21: 17- 26.
10. Pérez-Carreras M, Castellano G, Gutiérrez
MA, et al. Esteatohepatitis no alcohólica: una entidad no tan infrecuente.
Rev Esp Enferm Dig 1998; 90: 240-1.
11. Piñol V, Bessa X, Bruguera M, et al. Esteatosis
y esteatohepatitis no alcohólica. Análisis comparativo. Gastroenterol
Hepatol 2000; 23: 57-61.
12. Castellano G. The natural history of hepatitis C virus
infection. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (Suppl 8): 19-23.
13. Ground KEU. Liver pathology in aircrew. Aviat Spac Environ
Med 1982; 53: 14-8.
14. Hilden M, Christoffersen P, Juhle E, et al. Liver histology
in a “normal” population-examination of503 consecutive fatal traffic
casualties. Scand J Gastroenterol 1977; 12: 593-7.
15. Reaven GM. Syndrome X: 6 years later. J Intern Med 1994;
736 (Suppl): 13-22.
16. Moreno Sánchez D, Castellano Tortajada. El hígado
en la obesidad. Gastroenterol Hepatol 1993; 16: 550-8.
17. Canga F, Castellano G, Colina F et al. Liver diseases associated
with the toxic oil syndrome (TOS). A twelve years follow-up: 1981-1993. J
Hepatol 1995; 23 (Suppl): 242.
18. Pérez-Carreras M, Castellano G, Gutiérrez
MA et al. Esteatohepatitis no alcohólica y virus de la hepatitis C.
Rev Esp Enf Digest 1998; 90: 248.
19. Day CP, James OFW. Steatohepatitis: a tale of two “hits”?
Gastroenterology 1998; 114: 842-5.
20. García Monzón C. Esteatohepatitis no alcohólica.
Gastroenterol Hepatol 2001; 24: 395-402.
21. Pérez-Carreras M, Vargas C, Castellano G et al.
Metabolismo de la glucosa /insulina en la esteatohepatitis no alcohólica.
Gastroenterol Hepatol 2001; 24 (Supl): 100.
22. Pagano G, Pacini G, Musso G, Nonalcoholic steatohepatitis,
insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic
association Hepatology 2002; 35: 367-72.
23. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, et al. NASH and
insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the
insulin resistance syndrome. Hepatology 2002; 35: 373-9.
24. Fong DG, Nehra V, Lindor K, et al. Metabolic and nutritional
considerations in nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2000; 32: 3-10.
25. Charlton M, Sreekumar R, Rasmussen D, et al. Apolipoprotein
synthesis in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2002; 35: 898-904.
26. Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, et al. Tumor necrosis
factor alpha promoter polimorphisms and insulin resistance in nonalcoholic
fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 122: 274-80.
27. Weltman MD, Farrell GC, Hall P, et al. Hepatic cytochrome
P450 2E1 is increased in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology
1998; 27: 128-33.
28. Rao M, Reddy JK. Peroxisomal beta-oxidation and steatohepatitis.
Semin Liver Dis 2001; 21: 43-55.
29. García Monzón C, Martín-Pérez
E, Lo Iacono O, et al. Characterization of pathogenic and prognostic factors
of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. J Hepatol 2000; 33:
716-24.
30. Pérez-Carreras M, del Hoyo P, Castellano G et al.
Activity of the mitochondrial respiratory chain enzymes is increased in the
liver of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30 (Suppl):
379.
31. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, et al. Mitochondria in
steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001; 21: 57-69.
32. Chitturi S, Farrell GC. Etiophatogenesis of nonalcoholic
steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001; 21: 27-41
33. Pérez-Carreras M, Castellano G, Manzanares J et
al. Non-alcoholic steatohepatitis associated with small intestinal bacterial
overgrowth. Hepatology 2000; 32 (Suppl): 418.
34. Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are
we now and where are we going? Gut 2002; 50: 585-8.
35. Moreno Sánchez D, Solís Herruzo JA, Vargas
Castrillón J, et al. Estetohepatitis no alcohólica. Estudio
clínico-analítico de 40 casos. Med Clin 1987; 89: 188-93.
36. Pérez-Carreras M, Castellano G, Pérez E,
et al. Iron status and HFE gene mutations in non-alcoholic steatohepatitis
(NASH). J Hepatol 2002; 36 (Suppl 1): 150.
37. Saverymutu SH, Joseph AEA, Maxwell JD. Ultrasound scanning
in the detection of hepatic fibrosis and steatosis. Brit Med J 1986; 292:
13-5.
38. Taylor KJW, Riely CA, Hammers L. Quantitative US attenuation
in normal liver and in patients with diffuse liver disease: importance of
fat. Radiology 1986; 160: 65-71.
39. Castellano G, González Ramírez A, Colina
F, et al. Valor diagnóstico del eco-histograma hepático en las
hepatopatías crónicas. Rev Esp Enf Digest 1993; 84: 373-80.
40. James OFW, Day CP. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH):
a disease of emerging identity and importance. J Hepatol 1998; 29: 495-501.
41. McCullough AJ, O´Connor JBF. Alcoholic liver disease.
Proposed recommendations for the American College of Gastroenterology. Am
J Gastroenterol 1998; 93: 2022-36.
42. Fletcher LM, Kwoh-Gain I, Powell EE, et al. Markers of
chronic alcohol ingestion in patients with nonalcoholic steatohepatitis: an
aid to diagnosis. Hepatology 1991; 13: 455-59.
43. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and
pathology. Semin Liver Dis 2001; 21: 3-16.
44. Nagore N, Scheuer PJ. The pathology of diabetic hepatitis.
J Pathol 1988; 156: 155-60.
45. Lee RG. Non-alcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients.
Hum Pathol 1989; 20: 594-8.
46. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, et al. The natural history
of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for
up to 21 years. Hepatology 1990; 11: 74-80.
47. Moreno D, Casis B, Martín A, et al. Esteatohepatitis
no alcohólica. Evolución clínica e histológica
a medio plazo de diez pacientes. Med Clin 1991; 96: 733-6.
48. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, et al. Nonalcoholic
steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107:
1103-09.
49. Caldwell SH, Oelsner DH, Lezzoni JC, et al. Cryptogenic
cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease.
Hepatology 1999; 29: 664-9.
50. Poonawalla A, Nair S, Diehl AM, et al. Prevalence of obesity
and diabetes in cryptogenic cirrhosis compared to age and sex matched controls.
Gastroenterology 2000; 118: A975.
51. Charlton M, Kasparova P, Weston S, et al. Frequency of
nonalcoholic steatohepatitis as a cause of advanced liver disease. Liver Transpl
2001; 7: 608-14.
52. Contos MJ, Cales W, Sterling RK, et al. Development of
nonalcoholic fatty liver disease after orthotopic liver transplantation for
cryptogenic cirrhosis. Liver Transpl 2001; 7: 363-73.
53. Angulo P, Keach JC, Batts KP, et al. Independent predictors
of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology
1999; 30: 1356-62.
54. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in
overweight patients. Gastroenterology 2000; 118: 1117-23.
55. George DK, Goldwurm S, MacDonald GA, et al. Increased hepatic
iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased
fibrosis. Gastroenterology 1998; 114: 311-8.
56. Daniel S, Ben-Menachem T, Gopikrishan V, et al. Prospective
evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic
and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3010-4.
57. Parés A, Caballería J, Bruguera M. Histologic
course of alcoholic hepatitis: influence of abstinence, sex, and extent of
hepatic damage. J Hepatol 1986; 2: 33-8.
58. Propst A, Propst T, Judmaier G. Prognosis in nonalcoholic
steatohepatitis. Gastroenterology 1995; 108: 1607.
59. Castellano G, Pérez-Carreras M. Esteatosis y esteatohepatitis
no alcohólica. En: Berenguer J, Bruguera M, García M, Rodrigo
L, Eds. Tratamiento de las enfermedades hepáticas y biliares. Madrid:
AEEH, Elba, S.A., 2001: 211-9.
60. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodeoxycholic
acid or clofibrate in the treatment of nonalcohol-induced steatohepatitis:
a pilot study. Hepatology 1996; 23: 1464-7.
61. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of
gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis.
J Hepatol 1999; 31: 384.
62. Buchman AL, Dubin MA, Moukrzel AA. Choline deficiency:
A cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reversed
with intravenous choline supplementation. Hepatology 1995; 22: 1399-03.
63. Drenick EJ, Fisler J, Johnson D. Hepatic steatosis after
intestinal bypass. Prevention and reversal by metronidazole irrespective of
protein-calorie malnutrition. Gastroenterology 1982; 82: 534-48.
64. McFarland RJ, Gazet JC, Pilkington TR. A 13-year review
of jejunal bypass. Br J Surg 1985; 72: 81-7.
65. Saibara T, Onishi S, Ogawa Y et al. Bezafibrate for tamoxifen-induced
non- alcoholic steatohepatitis. Lancet 1999; 353: 1802.
66. Wedemeyer H, Frank H, Trautwein C et al. Liver steatosis
and response to interferon alpha in patients with chronic hepatitis C. Hepatology
1998; 28: 569A.
67. Guma G, Viola L, Thome M et al. Ursodeoxycholic acid in
the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a prospective controlled
trial. Hepatology 1997; 26: 387A.
68. Ceriani R, Bunati S, Morini L et al. Effect of ursodeoxycholic
acid plus diet in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology
1998; 28: 386A.
69. Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA, et al. A pilot
study of a thiazolidinedione, troglitazone in nonalcoholic steatohepatitis.
Am J Gastroenterol 2001; 96: 519-25.
70. Coyle WJ, Delaney N, Yoshibashi A, et al. Metformin treatment
in patients with nonalcoholic steatohepatitis normalizes LFTs and improves
histology. Gastroenterology 1999; 116: 1198.
71. Abdelmalek M, Angulo P, Jorgensen RB, et al. Betaine for
patients with nonalcoholic steatohepatitis: a promising new agent. Gastroenterology
2001; 118: 973A.
72. Gubalhar O, Karasu ZA, Ersoz G. Treatment of nonalcoholic
steatohepatitis with N-acetylcisteine. Gastroenterology 2000; 118: 1444A.
73. Lavine JE. Vitamine E treatment of nonalcoholic steatohepatitis
in children: a pilot study. J Pediatrics 2000; 136: 734-8.
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