Panel de Expertos Abril 2002
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE
Ricardo Moreno Otero
Unidad de Hepatología, Hospital Universitario de
la Princesa
Universidad Autónoma de Madrid
Introducción
La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopatía necroinflamatoria
crónica y progresiva, de etiología desconocida, cuya patogenia
se atribuye a una reacción inmune frente a autoantígenos hepatocelulares.
El autorreconocimiento es esencial para mantener la integridad
del organismo; por tanto, en la HAI se estima que existen alteraciones de
la inmunorregulación. MacKay sugirió, en el año 1956,
la implicación directa de un mecanismo autoinmune al demostrar, por
primera vez en estos pacientes, la presencia de autoanticuerpos antinucleares
(ANA) y el fenómeno LE, proponiendo la denominación de "hepatitis
lupoide" (1).
La HAI afecta a ambos sexos y a todas las edades, pero es mucho
más prevalente en el sexo femenino. La incidencia es mayor en la etnia
caucasiana y en la población europea, existiendo una agrupación
familiar y una base hereditaria inmunogenética asociada a la positividad
para los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-A1,
-B8, -DR3, -DR4, -DR52a y -DW3 (2). Por otra parte, por la historia natural,
se aprecia que la HAI es potencialmente grave y de mal pronóstico,
evolucionando a cirrosis e insuficiencia hepática en los pacientes
no tratados. Aunque pueda considerarse una enfermedad específica de
órgano, no es infrecuente que se asocie a otras patologías autoinmunes
y que se comporte como un proceso multisistémico. El curso evolutivo
es prolongado, pero no existen evidencias de que la HAI comporte un mayor
riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma (2-6).
El diagnóstico de la HAI se basa en la exclusión
de otras posibles causas de lesión hepatocelular crónica, principalmente
infecciones por virus hepatotropos (VHB, VHD y VHC) y hepatopatías
metabólicas, por fármacos y tóxicos (alcohol) o por depósito
(hemocromatosis, enfermedad de Wilson). Tres características serológicas
definen la HAI: títulos altos (>1:40) de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia
policlonal y elevación de la IgG. El pronóstico de estos pacientes
mejora con tratamiento inmunosupresor, pero no es una terapéutica específica
y, aunque inhibe la respuesta inflamatoria, carece de eficacia para corregir
el trastorno inmunorregulador y curar la enfermedad (2-6). En la Tabla I se
detallan los distintos autoanticuerpos descritos en la HAI.
Para alcanzar un diagnóstico preciso de la HAI se ha
propuesto un sistema de puntuaciones en el que se evalúan datos clínicos,
bioquímicos, serológicos e histológicos, así como
el resultado del tratamiento con corticoides. En los pacientes que no han
sido tratados se considera que el diagnóstico es: a) cierto, cuando
se obtiene una puntuación superior a 15 al sumar todos los apartados,
y b) probable, cuando fluctúa entre 10 y 15 puntos. En los pacientes,
que reciben tratamiento inmunosupresor, hay certeza diagnóstica si
la puntuación es mayor de 17, mientras que el diagnóstico es
dudoso cuando oscila entre 12 y 17 puntos (7).
La positividad serológica para unos patrones definidos
de autoanticuerpos ha permitido identificar tres tipos de HAI (4,5,8,9). No
obstante, son similares en cuanto a las características clínicas,
bioquímicas e histológicas, y en todos ellos está indicada
la misma pauta de tratamiento con fármacos inmunosupresores. El tipo
I (HAI lupoide) es el más prevalente y se caracteriza por la positividad
sérica para ANA y autoanticuerpos antimúsculo liso ( SMA); es
más común en mujeres adolescentes y en edad postmenopáusica.
La HAI tipo II se define por la presencia en el suero de autoanticuerpos antimicrosomales
de hígado y riñón (anti-LKM-1) y anticitosólicos
hepáticos (anti-LC-1); es más frecuente en Europa, suele afectar
a pacientes muy jóvenes, incluso en edad pediátrica, y comporta
el peor pronóstico por su tendencia a progresar rápidamente
a cirrosis. El tipo III es menos prevalente y, por tanto, sus características
están peor definidas, aunque se reconoce por la seropositividad para
autoanticuerpos frente al antígeno soluble hepático (anti-SLA)
y a proteínas citosólicas de hígado y páncreas
(anti-LP).
Algunos autores han definido un tipo IV
de HAI correspondiente a un síndrome bioquímico y serológico
de hepatopatía colestásica, con características de superposición
entre HAI y cirrosis biliar primaria (CBP). No debe confundirse con la colangitis
autoinmune (CAI), denominada también CBP con autoanticuerpos antimitocondriales
(AMA) negativos. Adicionalmente se ha descrito una forma de HAI criptogenética;
aunque todos los marcadores serológicos mencionados son negativos,
pueden existir positividad en el suero para autoanticuerpos frente al receptor
de la asialoglicoproteína hepática (anti-ASGP-R), hipergammaglobulinemia,
aumento de IgG y respuesta favorable al tratamiento inmunosupresor similares
a los observados en los pacientes con los tipos clásicos de HAI (4,5,8,9).
Subir 
Tratamiento
El principal objetivo terapéutico se centra en
la modificación de la historia natural de la enfermedad, ya que rara
vez la HAI entra espontáneamente en remisión (4,5,10,11).
Al desglosar cada uno de los posibles efectos favorables del
tratamiento, los diferentes objetivos se diversifican en: 1) aliviar la sintomatología,
2) mejorar la bioquímica, 3) reducir la inflamación y la fibrosis
hepática, 4) prevenir la progresión de hepatitis crónica
a cirrosis y, fundamentalmente, 5) disminuir la mortalidad. El tratamiento
está indicado en todos los tipos de HAI porque conlleva una disminución
de la mortalidad, aunque algunos resultados ponen en duda su capacidad para
modificar el curso progresivo de la enfermedad (4-6,10).
El tratamiento universalmente aceptado para la HAI busca
un efecto inmunosupresor. Los ensayos terapéuticos controlados se han
realizado en los pacientes con HAI tipo I, por su mayor prevalencia; una conclusión
común a todos los estudios es la eficacia de la utilización
de corticosteroides. La prescripción inicial de azatioprina como monoterapia
proporciona unos resultados menos satisfactorios que las pautas en las que
se asocia a los corticoides. La combinación de ambos fármacos
inmunosupresores permite dar dosis más bajas de corticoides (4-6,10,11).
Subir
Indicaciones
Debe indicarse tratamiento a todos los enfermos, independientemente
del tipo de HAI y de la forma de presentación, incluidos los pacientes
con enfermedad leve y cifras no muy elevadas de transaminasas. Las indicaciones
orientativas del tratamiento inmunosupresor (10,11) se resumen en la Tabla
II. Abundan las evidencias respecto a que los fármacos inmunosupresores
disminuyen la tasa de mortalidad en los pacientes con HAI, aunque se desconoce
de manera cierta si previenen o enlentecen la progresión a cirrosis.
Subir
Tratamiento inicial para conseguir la
remisión
Existe consenso respecto a que la elección, de comienzo,
deben ser los corticoides de síntesis de primera generación:
prednisona, prednisolona o metilprednisolona. La azatioprina no es eficaz
como monoterapia para inducir la remisión en la HAI, pero se asocia
a los corticoides para mantener la remisión de la enfermedad; esta
combinación permite dar dosis más bajas de corticoides, reduciendo
sus efectos secundarios y alcanzando unos resultados mejores que con el tratamiento
único a dosis altas. En la actualidad se acepta la indicación
de ambos fármacos combinados como tratamiento de elección (4,6,10,11).
En cuanto a las pautas terapéuticas, existen dudas sobre cuál
debe ser la dosis inicial de corticoides y si la azatioprina debe asociarse
al comienzo del tratamiento o cuando se ha conseguido la remisión.
Las pautas iniciales o de remisión dependen de la forma de presentación
clínica y bioquímica de la HAI y de la actividad histológica
(Tabla III).
Si se usa monoterapia con corticosteroides y, sobre todo, si
la presentación de la HAI es aguda y con gran actividad necroinflamatoria
en la biopsia, la dosis de inducción es de 1 mg/kg/día durante
1-2 semanas; si se obtiene respuesta terapéutica y las transaminasas
han disminuido, se comienza a bajar gradualmente las dosis (10 mg por semana)
hasta 10-15 mg/día. La remisión puede mantenerse con una dosis
de 5-10 mg/día.
Por el contrario, cuando el diagnóstico de la HAI se
hace en pacientes con una hepatopatía crónica leve o en estadio
de cirrosis se requieren dosis menores de corticoides para conseguir la remisión,
bastando 20-30 mg/día. Una vez conseguida la remisión, se disminuirá
la dosis gradualmente hasta 5 mg/día.
Para evitar los efectos secundarios de los corticoides,
sobre todo en las mujeres postmenopáusicas o diabéticas, se
puede indicar desde el inicio la combinación de corticoides a dosis
más bajas (30 mg/día, para reducir gradualmente hasta 5-10 mg/día
de mantenimiento) con 50 mg/día de azatioprina. Esta pauta, tan eficaz
como los corticoides a dosis altas, constituye en la actualidad el tratamiento
de elección. La azatioprina tarda varias semanas en actuar y debería
indicarse tan pronto como el diagnóstico sea cierto; sin embargo, a
veces suele esperarse a obtener la remisión con corticoides antes de
prescribirla.
Subir
Definición
de remisión o de respuesta al tratamiento
La reducción o las variaciones en las
dosis mencionadas de ambos fármacos siempre deben estar condicionadas
por la respuesta terapéutica. La remisión completa se define
por la mejoría de los síntomas conjuntamente con la normalización
de los niveles de transaminasas, bilirrubina y gammaglobulina en un año,
y mantenida, al menos, durante seis meses adicionales de tratamiento. También
se considera que es un parámetro de respuesta cuando tan sólo
se objetiva una mínima actividad en la biopsia obtenida durante dicho
tiempo. La respuesta completa se consigue en el 60-80% de los pacientes entre
1-3 meses después de haber iniciado el tratamiento (4-6,10,11).
Subir
Tratamiento
de mantenimiento
Está indicado, una vez alcanzada la remisión
de la HAI, con el objetivo a largo plazo de prevenir las recidivas, fundamentalmente
en ausencia o con los mínimos efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor.
Es considerable el número de pacientes que persisten en remisión
con dosis bajas de prednisona o prednisolona (2,5 -10 mg/día), pero
con el inconveniente de que, a veces, aparecen efectos secundarios indeseables.
Para obviarlos es preferible realizar monoterapia de mantenimiento con azatioprina:
muchos enfermos permanecen en remisión con una dosis constante de 50
- 75 mg/día. Si esta pauta es insuficiente, la adición de 5
- 7,5 mg de prednisona/día parece tener menos inconveniente que si
se duplica la dosis de azatioprina. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento
prolongado con 2 mg/kg/día de azatioprina puede ser adecuado para mantener
la remisión a largo plazo, a la vez que su tolerancia es buena. La
dosis de mantenimiento con azatioprina, asociada o no a corticoides, se debe
ajustar según los niveles séricos de transaminasas; en el caso
de que esté indicada la suspensión del fármaco, también
se realizará de forma gradual (4-6,10-12).
Subir
Duración
del tratamiento
Aunque la remisión de la enfermedad puede
ser duradera, no se consigue la curación debido a que el trastorno
de la inmunorregulación no se corrige. Las recidivas son frecuentes
al retirar el tratamiento, incluso después de administrarlo durante
años. Se estima que más del 70% de los pacientes con HAI requieren
fármacos inmunosupresores de por vida, por lo que se deben buscar las
dosis mínimas eficaces para mantener la remisión. El concepto
terapéutico básico para la HAI consiste en indicar las dosis
suficientes del tratamiento durante el tiempo necesario. El mejor índice
de respuesta son los valores séricos de las transaminasas, regulando
las dosis farmacológicas para mantener sus niveles dentro de la normalidad
o, al menos, 2 veces por debajo del límite superior normal (4-6,10-12).
No existen normas terapéuticas estrictas para suspender o reducir la
medicación, pero está demostrado que su suspensión brusca
o prematura puede conducir a una exacerbación grave de la hepatopatía.
La HAI es poco activa bioquímica e histológicamente
en el 10-30% de los enfermos y la remisión puede persistir en ellos
al suspender el tratamiento, aunque habiéndolo mantenido durante un
mínimo de 2-4 años. El criterio aceptado para suspenderlo es
la normalización de las transaminasas y la gammaglobulina, con ausencia
de actividad inflamatoria en la biopsia hepática. Una vez retirado
el tratamiento, los pacientes serán monitorizados estrechamente mediante
controles clínicos y analíticos periódicos. Las recidivas
suelen ocurrir durante el primer año de haber suspendido la medicación,
pero también es posible que acontezcan una vez transcurridos varios
años (4-6,10-12).
Subir
Definición de recidiva
Se define, tras alcanzar una respuesta completa,
por la elevación de las transaminasas dos veces por encima del límite
alto de la normalidad o por el hallazgo de enfermedad activa en la biopsia.
La reaparición grave de los síntomas, requiriendo aumentar o
reintroducir el tratamiento inmunosupresor, también se considera recidiva.
En los pacientes que han recidivado, se debe administrar nuevamente la misma
pauta inmunosupresora, la cual deberá mantenerse de por vida (4-6,
10-12).
Subir
Efectos secundarios
El tratamiento con corticoides se asocia con distintos
efectos secundarios relacionados con la dosis (10,11). Los más frecuentes
son cara de luna llena, estrías, hirsutismo y aumento de peso por desarrollo
de un síndrome de Cushing iatrogénico. También inducen
hiperglucemia, aconsejando tener precaución en los enfermos con diabetes
mellitus, y agravan la enfemedad ósea metabólica, frecuente
por la propia hepatopatía o porque las pacientes están en edad
postmenopáusica. En los tratamientos con corticoides también
se han descrito hipertensión arterial, glaucoma, cataratas subcapsulares,
necrosis aséptica ósea, paniculitis y retraso del crecimiento
en los niños; asimismo, en los pacientes con predisposición
pueden inducir estados psicóticos. Las dosis altas mantenidas durante
tiempo prolongado producen atrofia muscular y facilitan el desarrollo de infecciones.
El principal efecto secundario de la azatioprina
es la depresión de la médula ósea, generalmente reversible
y relacionado con las dosis, que se manifiesta como trombopenia y leucopenia,
obligando a realizar una vigilancia hematológica periódica.
También se han descrito otras complicaciones como pancreatitis aguda,
hepatoxicidad colestásica con fibrosis, hiperplasia nodular regenerativa
hepática y una mayor propensión para el desarrollo de infecciones.
La azatioprina tiene un potencial efecto carcinogenético; sin embargo,
en la HAI se utilizan dosis bajas de mantenimiento y no se tienen evidencias
de que el riesgo de tumores esté incrementado a largo plazo (10-12).
Subir
HAI y embarazo
Aunque la fertilidad de las mujeres con
HAI pudiera estar reducida, no es infrecuente que las enfermas en edad fértil
queden embarazadas. En esta circunstancia puede agravarse la hepatopatía,
comportando un peligro para el feto; no obstante, el riesgo disminuye si se
alcanza un adecuado control de la enfermedad con el tratamiento inmunosupresor.
A pesar de que no se ha demostrado que dicha medicación sea teratogénica
en humanos, es aconsejable reducir los corticoides y la azatioprina a las
dosis mínimas eficaces. Es preciso evitar la lactancia materna porque
ambos fármacos se excretan en la leche (4-6,10-12).
Subir
Posibles alternativas terapéuticas
Aproximadamente un 10% de los pacientes con HAI
no responden a los corticoides de primera generación, un 15% tiene
respuesta parcial incompleta y un 13% sufre toxicidad que obliga a suspender
prematuramente el tratamiento. También en una pequeña proporción
de enfermos se pueden elevar de nuevo los valores de las transaminasas después
de una respuesta inicial beneficiosa. Las alternativas terapéuticas
en estos casos pueden ser:
- Budesonida: es un corticoide de síntesis de segunda
generación con más potencia abrilantiinflamatoria que la prednisolona
y menos efectos secundarios que los corticoides de abrilprimera generación
(prednisona o prednisolona). La dosis aconsejada para obtener la abrilremisión
en pacientes con HAI es de 9 mg/día, mientras que la de mantenimiento
oscila abrilentre 3 - 6 mg/día (13). No obstante, datos recientes sugieren
que la budesonida no es abriluna alternativa eficaz en general, teniendo como
única posible indicación el tratamiento abrilde inicio en los
pacientes con HAI leve y que no hayan sido tratados previamente (14).
- 6-mercaptopurina: como tratamiento inicial ha sido indicada
a dosis bajas (12,5 - 25 mg abril/día) en combinación con corticoides.
Como terapéutica de rescate ha resultado eficaz abrilusando una pauta
de mantenimiento de 1,5 mg/kg/día para algunos pacientes con HAI abrilresistentes
a los corticoides o en los que se ha observado una intolerancia o abrilhipersensibilidad
a la azatioprina ( 4,5,11,15).
- Ciclosporina: puede ser eficaz para los pacientes con HAI
que no responden al abriltratamiento convencional o en los que existe una
hipersensibilidad a la azatioprina. abrilInicialmente se indicó como
terapéutica de rescate y se trataron pacientes aislados con abriluna
dosis de inducción de 5 mg/kg/día; posteriormente, la pauta
de mantenimiento se ha abrilestimado en 2 mg/kg/día, administrados
en dos tomas. La dosificación debe ajustarse abrilindividualmente según
la eficacia y seguridad, realizando controles analíticos periódicos
abrilpara verificar que los niveles hemáticos no sobrepasan los 200
mg/mL. El mayor abrilproblema de la ciclosporina radica en su toxicidad, particularmente
la nefrotoxicidad y en abrilla hipertensión arterial, por lo que, durante
el tratamiento, deben monitorizarse la tensión abrilarterial y la creatinina
sérica (4,5,11).
Experiencias recientes en adultos (16) y en niños (17,18)
con HAI han demostrado que abrillas dosis de 2 - 4 mg/kg/día de ciclosporina
son efectivas para inducir la remisión de la abrilenfermedad, con mínimos
efectos secundarios relativamente bien tolerados. La abrilvaloración
de la eficacia y seguridad reales de este fármaco radica en el diseño
y abrilrealización de ensayos clínicos controlados.
- FK-506 (tacrolimus): es un agente inmunosupresor con un mecanismo
de acción similar abrilal de la ciclosporina aunque más potente.
No está exento de efectos secundarios, como abrilla nefrotoxicidad
e hiperpotasemia, aunque son menos frecuentes que con la ciclosporina. abrilLos
resultados preliminares, de un solo estudio de tres meses de duración
en pacientes abrilcon HAI, indican que puede ser beneficioso a la dosis de
4 mg dos veces al día (19).
- Micofenolato mofetil: es un agente inmunosupresor que se
ha indicado con éxito para el abriltratamiento de distintas enfermedades
autoinmunes (psoriasis, lupus eritematoso abrilsistémico, artritis
reumatoide) y para prevenir el rechazo en el trasplante de órganos
abrilsólidos. Según un estudio reciente (20), el micofenolato
mofetil (1 g/12 horas), asociado abrilcon corticoides, es eficaz para inducir
la remisión en pacientes con HAI; además, abriltambién
se probó su eficacia al indicarlo como monoterapia en pautas de mantenimiento
a abrillargo plazo. La tolerancia fue buena, aunque puede originar molestias
gastrointestinales, abrilvómitos o diarrea. Tan solo en un paciente
de los siete, que fueron tratados, se redujo la abrildosis por leucopenia
(20).
- Fármacos en estudio: las experiencias clínicas
con otros agentes con acción abrilinmunosupresora, como d-penicilamina,
ciclofosfamida y metotrexato, son anecdóticas abrildebido a que únicamente
se han ensayado en algún paciente aislado con HAI refractaria abrilal
tratamiento convencional (5,11,21,22).
La información por ahora es episódica respecto
a posibles opciones terapéuticas futuras con fármacos: 1) inmunosupresores,
como extractos tímicos, brequinar o rapamicina, o 2) citoprotectores,
como fosfatidilcolina, o carboxilato de tiazolidina (4,5,11).
El ácido ursodesoxicólico, por el contrario,
puede tener un efecto beneficioso en determinados enfermos con HAI. Debido
a que disminuye los ácidos biliares hidrofóbicos y, también,
a su acción inmunomoduladora y a que es citoprotector, se ha asociado
(13-15 mg/día) al tratamiento inmunosupresor en los pacientes con HAI
que presentan evidencias de colestasis (23,24). Se apreciaron ciertos efectos
favorables a nivel bioquímico e histológico y la tolerancia
fue buena en cada caso.
Subir
Trasplante
hepático
Es la única opción terapéutica
que ofrece al paciente la posibilidad de curación. Está indicado
en los enfermos con cirrosis e insuficiencia hepática avanzada, cuando
surgen las complicaciones de la hipertensión portal y si la HAI se
presenta como una hepatitis fulminante. El pronóstico es muy favorable,
con una supervivencia a los 5 años próxima al 90%, a pesar de
haberse descrito hasta un 14% de recidivas de la HAI en los pacientes que
no estaban correctamente inmunosuprimidos (25,26).
Subir
Resumen
La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopatía
crónica de etiología desconocida, cuya patogenia está
mediada por un trastorno de la inmunorregulación que determina la síntesis
de autoanticuerpos frente a antígenos expresados en la membrana hepatocelular.
Los autoanticuerpos son marcadores de la enfermedad sin implicaciones patogénicas
demostradas. De acuerdo con el patrón de autoanticuerpos se diferencian
tres subtipos de HAI: tipo I con positividad para autoanticuerpos antinucleares
y antimúsculo liso, tipo II con anti-LKM-1 positivo, y tipo III asociado
a anti-SLA y anti-LP. La HAI afecta sobre todo a los pacientes jóvenes
y de sexo femenino, con una predisposición genética asociada
a positividad para los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad
HLA-A1-B8-DR3 o DR4. La presentación clínica suele ser insidiosa,
pero pueden ocurrir episodios de hepatitis aguda como forma de comienzo e,
incluso, hepatitis fulminantes. Mediante ensayos clínicos controlados
se ha demostrado que el tratamiento inmunosupresor con corticosteroides y
azatioprina mejora los síntomas y consigue la remisión en la
mayor parte de los pacientes. Aproximadamente un 20% de los enfermos no responden
o alcanzan sólo una respuesta parcial, mientras que un 13% desarrollan
toxicidad grave que obliga a suspender la medicación. El fracaso terapéutico
suele ocurrir en pacientes más jóvenes (en edad pediátrica
y adolescencia), en cirróticos y en aquellos con enfermedad de larga
duración previamente a ser diagnosticada y a recibir tratamiento. La
ciclosporina, el tacrolimus y el micofenolato mofetil constituyen una alternativa
terapéutica que está indicada si fracasan los fármacos
anteriormente mencionados. El trasplante hepático es una indicación
válida para los enfermos con cirrosis autoinmune avanzada.
Subir
Bibliografía
1. Mac Kay IR. Autoimmune
(lupoid) hepatitis. An entity in the spectrum of chronic active liver disease.
J Gastroentrol Hepatol 1990; 5: 352-9.
2. Meyer zun Büschenfelde KH, Lohse AW, Manns M, Poralla
T. Autoimmunity and liver disease. Hepatology 1990; 12: 354-6.
3. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1996; 334:
897-903.
4. Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP. Autoimmune
hepatitis. J Hepatol 2000; 31: 181-97.
5. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: Clinical
challenges. Gastroenterology 2001; 120: 1507-17.
6. Johnson PJ, McFarlane IG, Eddleston ALWF. The natural course
and heterogeneity of autoimmune-type chronic active hepatitis. Semin Liver
Dis 1991; 11: 187-96.
7. Álvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International
Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune
hepatitis. J Hepatol 1999; 31: 929-38.
8. Czaja AJ, Manns MP. The validity and importance of subtypes
in autoimmune hepatitis: A point of view. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1206-11.
9. Bianchi FB, Cassani F, Zauli D, Muratori L. Serological
characterization of autoimmune liver diseases. En: Moreno-Otero R, Clemente-Ricote
G, García-Monzón C, Eds. Immunology and the Liver: Autoimmunity.
Madrid: ARAN Ediciones S.A., 2000: 117-23.
10. Czaja AJ. Diagnostic and therapy of autoimmune liver disease.
Med Clin N Amer 1996; 80: 973-94.
11. Czaja AJ. Drug therapy in the management of type 1 autoimmune
hepatitis. Drugs 1999; 57: 49-68.
12. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for
long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;
333: 958-63.
13. Danielsson A, Prytz H. Oral budesonide for treatment of
autoimmune chronic active hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 630-4.
14. Czaja A, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study
of treatment-dependent autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2000; 119: 1312-6.
15. Pratt DS, Flavin DP, Kaplan MM. The successful treatment
o autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine.
Gastroentrology 1996;110: 271-4.
16. Fernandes NF, Redeker AG, Vierling JM, Villamil FG, Fong
TL. Cyclosporine therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis.
Am J Gastroenterol 1999; 94: 241-8.
17. Debray D, Maggiore G, Girardet JP, Mallet E, Bernard O.
Efficacy of cyclosporine A in children with type 2 autoimmune hepatitis. J
Pediatric 1999; 135: 111-4.
18. Álvarez F, Ciocca M, Cañero-Velasco C, et
al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in
children. J Hepatol 1999; 30: 222-7.
19. Van Thiel DH, Wright H, Carroll P, et al. Tacrolimus: a
potential new treatment for autoimmune chronic active hepatitis: results of
an open-label preliminary trial. Am J Gastroenterol 1995; 90: 771-6.
20. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil
for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant
to or intolerant of azathioprine. J Hepatol 2000; 33: 371-5.
21. Kanzler S, Gerken G, Dienes HP, Meyer zum Buschenfelde
KH, Lohse AW. Cyclophosphamide as alternative immunosuppressive therapy for
autoimmune hepatitis-report of three cases. Z Gastroenterol 1997; 35: 571-8.
22. Burak KW, Urbanski SJ, Swain MG. Successful treatment of
refractoty tipe 1 autoimmune hepatitis with methotrexate. J Hepatol 1998;
29: 990-3.
23. Nakamura K, Yoneda M, Yokohama S, et al. Efficacy of ursodeoxicholic
acid in Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis. J Gastroenterol
Hepatol 1998; 13: 490-5.
24. Czaja AJ, Carpenter HA, Lindor KD. Ursodeoxicholic acid
as adjuntive therapy for problematic type 1 autoimmune hepatitis: a randomized-placebo-controlled
treatment trial. Hepatology 1999; 30: 1381-6.
25. Ayata G, Gordon FD, Lewis D, et al. Liver transplantation
for autoimmune hepatitis: a long-term pathologis study. Hepatology 2000; 32:
185-92.
26. Manns MP, Barh MJ. Recurrent autoimmune hepatitis
after liver transplantation. Hepatology 2000; 31: 868-70.
Subir
