Panel de Expertos Febrero 2002
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: DIAGNÓSTICO Y CRIBADO FAMILIAR
Enrique Quintero Carrión
Alberto Pardo Balteiro
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario de Canarias
Ofra s/n. 38320 La Laguna,Tenerife
E-mail: equinter@doymanet.es
Introducción
El descubrimiento en 1996 del gen HFE y de las mutaciones C282Y
(sustitución de citosina por tirosina) y H63D (sustitución de
histidina por aspartato), responsables de la mayor parte de los casos de hemocromatosis
hereditaria (HH), ha modificado sustancialmente tanto el concepto, como el
manejo clínico de esta enfermedad (1). La introducción de la
prueba genética como herramienta diagnóstica permite la confirmación
de la enfermedad, evitando la biopsia hepática en una elevada proporción
de casos, y simplifica el estudio familiar a partir de un caso índice,
permitiendo dilucidar las dudas acerca de la etiología en los pacientes
con cirrosis avanzada, en los que la sobrecarga férrica es frecuente
e inespecífica (2).
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Concepto
El termino HH agrupa, en realidad, no solamente una entidad,
sino una serie de trastornos genéticos, caracterizados por el depósito
tisular de hierro, secundario a una absorción intestinal excesiva de
este metal. La expresión completa de la enfermedad es multiorgánica,
conduciendo a las manifestaciones clínicas clásicas de cirrosis
hepática, diabetes, miocardiopatía, artropatía, hipogonadismo
e hiperpigmentación cutánea. Aunque la mayor parte de los pacientes,
que se ajustan a esta definición, son portadores homocigotos de la
mutación C282Y del gen HFE, esto no es así entre un 5-35% de
los casos, dependiendo de la población estudiada (3). Por otra parte,
se ha observado que una proporción considerable de homocigotos C282Y
no desarrollan nunca manifestaciones clínicas de la enfermedad; por
ello, se ha sugerido que el diagnóstico genético no es suficiente
para etiquetar a estos individuos como enfermos de HH. De hecho, en la Reunión
Internacional de Consenso, celebrada en Sorrento en 1999 (4), se acordó
que el diagnóstico de HH sólo puede establecerse cuando existe
expresión fenotípica de la enfermedad. Concretamente, este panel
de expertos consideró imprescindible, para establecer el diagnóstico
de HH, la presencia de sobrecarga de hierro, demostrada, como mínimo,
por la elevación del índice de saturación de la transferrina
(IST), asociada o bien a enfermedad hepática (constatada por biopsia
hepática), o bien a una prueba genética positiva, considerándose
genotipos, potencialmente responsables de la enfermedad, únicamente
los homocigotos C282Y/C282Y o los heterocigotos compuestos o los dobles heterocigotos,
C282Y/H63D. Por tanto, la presencia de estos genotipos sin expresión
fenotípica de la enfermedad se debe considerar sólo como una
situación de predisposición para el desarrollo de HH.
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Hemocromatosis asociada
al gen HFE
El gen HFE codifica, en condiciones normales, una proteína
que regula la absorción intestinal del hierro. La sustitución
de cisteína por tirosina en la posición 282 (C282Y) induce una
pérdida de función de la proteína HFE, que da lugar a
un marcado aumento de la absorción intestinal de hierro. La homocigosidad
para esta mutación es responsable de la enfermedad en, aproximadamente,
el 65-95% de los pacientes de raza caucásica.
La mutación H63D de HFE parece tener una escasa relevancia
en la patogenia de la HH. En la mayoría de las series de pacientes,
los heterocigotos compuestos o dobles heterocigotos (C282Y/H63D) representan
únicamente el 3-5% de los casos. No está confirmado que la homocigosidad
o heterocigosidad para H63D sea suficiente, per se, para conducir al desarrollo
de HH, en ausencia de otros factores genéticos o ambientales adyuvantes.
Recientemente, se han descrito nuevas mutaciones en los exones 2-5 del gen
HFE (S65C, I105T y G93R), que pueden asociarse a sobrecarga férrica
cuando se heredan, conjuntamente, con C282Y o H63D (5). En Italia se describen
otras dos mutaciones (G168T y G169A) que codifican proteínas defectivas,
con ausencia del dominio a3 al igual que las primeras, las cuales, si se presentan
asociadas a la mutación C282Y, pueden conducir a la expresión
fenotípica de la enfermedad (6). Por otra parte, se ha identificado
otra mutación T218K en una familia europea, aunque se desconoce su
efecto al hallarse asociada en cis a C282Y.
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Hemocromatosis no asociada al gen HFE
Recientemente se han descrito dos formas poco frecuentes de
hemocromatosis hereditaria no relacionadas con las mutaciones HFE. La primera,
es la denominada hemocromatosis juvenil, caracterizada por el depósito
tisular de hierro, antes de los 30 años de edad, que afecta por igual
a ambos sexos e induce la aparición de miocardiopatía e hipogonadismo
graves. El defecto genético se localiza en el cromosoma 1 y, aunque
aún no se ha identificado el gen implicado, se le ha asignado el término
HFE2. La segunda es la hemocromatosis asociada a la mutación C750G
del gen que codifica al segundo receptor de transferrina (TfR2), localizado
en el cromosoma 7, y se ha denominado HFE3. Consiste en la sustitución
de tirosina por una señal de parada, en la posición 250, que
codifica una proteína defectiva (Y250X). El gen TfR2, que comparte
el 66% de su secuencia con el gen TfR, codifica una proteína trans-membranosa,
que se expresa predominantemente en el hígado, cuya función
es facilitar la captación celular del hierro unido a transferrina.
Los sujetos homocigotos para esta mutación, desarrollan una HH indistinguible
de la que presentan pacientes con mutaciones del gen HFE (7). Sin embargo,
los datos disponibles hasta el momento no permiten concluir que esta mutación
sea responsable de la HH en una proporción relevante de los pacientes,
que son C282Y negativos (8,9). Aún más recientemente se han
descrito dos nuevas mutaciones de TfR2: E60X y T515A en individuos con sobrecarga
de hierro en Italia (10). Por último, también se ha descrito,
en una familia con agregación de casos con sobrecarga férrica,
una mutación (A77D) del gen de la ferroportina, responsable de un cuadro
de sobrecarga de hierro de predominio en las células reticuloendoteliales
con un patrón de herencia autosómico dominante (11). En cualquier
caso, las nuevas mutaciones de HFE y de otras proteínas que participan
en la regulación de la homeostasis del hierro, descritas hasta la actualidad,
sólo permiten explicar el origen de una parte de las HH no-C282Y, de
lo que se deduce que tanto el gen HFE como otros genes deben seguir siendo
explorados en busca de nuevas mutaciones (12).
Desde un punto de vista clínico la HH puede categorizarse
en los siguientes grupos:
1) Sujetos con predisposición genética (C282Y/C282Y)
sin expresión fenotípica de la enfermedad.
2) Pacientes con sobrecarga férrica (menores de 20 años, con
depósito de hierro entre 2-5 g) pero asintomáticos.
3) Pacientes con sobrecarga férrica y síntomas incipientes,
como astenia o artralgias (20-40 años de edad, con depósito
de hierro entre 10-20 g).
4) Pacientes con sobrecarga férrica y daño orgánico,
principalmente cirrosis (generalmente mayores de 40 años, con depósito
de hierro superior a los 20 g).
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Situaciones de sospecha de hemocromatosis
Durante los últimos años se ha venido constatando
un cambio en la forma de presentación de la enfermedad, siendo cada
vez más frecuente su diagnóstico en una fase precoz, de forma
que en, la actualidad, una gran proporción de los pacientes, recientemente
diagnosticados, se encuentran asintomáticos (13). El diagnóstico
previo a la aparición de cirrosis, la diabetes o la miocardiopatía
y la instauración precoz de tratamiento con flebotomías evitan
la aparición de estas complicaciones, siendo la supervivencia de estos
pacientes similar a la observada en la población general (14).
Para el diagnóstico precoz de la HH se precisa de un
elevado índice de sospecha, pensando siempre en la posibilidad de encontrarnos
ante esta entidad en un buen número de situaciones clínicas
diferentes. Por ello, se ha de prestar especial atención a aquellas
manifestaciones clínicas más tempranas, como la astenia, las
artralgias o la impotencia.
Una serie de factores intrínsecos y extrínsecos
son capaces de modificar la forma de presentación de la enfermedad.
Lógicamente, al tratarse de una enfermedad por depósito, que
se instaura lentamente, la gravedad es mayor cuanto más avanzada es
la edad del paciente, siendo raro encontrar cirrosis hepática por debajo
de los 40 años. El cuadro suele ser más leve en las mujeres,
en parte por las pérdidas fisiológicas de hierro de las menstruaciones,
embarazos y lactancias. La asociación entre mayor severidad de la HH
y determinado haplotipo HLA (el denominado haplotipo ancestral) sugiere que
también pueden influir en la expresión clínica otros
factores genéticos. Entre los factores ambientales, que pueden agravar
el curso de la enfermedad, cabe citar el consumo de alcohol y el aporte de
hierro en la dieta o como suplementos. Otras enfermedades hepáticas
concomitantes, como la hepatitis crónica viral, la esteatohepatitis
no alcohólica, el déficit de alfa-1-antitripsina y la porfiria
cutánea tarda pueden influir en la evolución de la HH o ser
influidas, a su vez, por ella.
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Diagnóstico de presunción
La primera manifestación fenotípica de la HH
es la sobrecarga de hierro, que se manifiesta por una elevación sostenida
del índice de saturación de la transferrina (IST) y, posteriormente,
de la ferritina plasmática. Este trastorno precede al depósito
de hierro en los tejidos y, por tanto, a las manifestaciones clínicas
de la enfermedad.
El IST se obtiene del cociente entre la sideremia basal del
paciente en ayunas y la capacidad total de fijación de hierro -TIBC
en sus siglas inglesas-. El método inmunoquímico se considera
el procedimiento de elección para la determinación del TIBC
(15). El IST se expresa como porcentaje y refleja hasta qué grado la
transferrina del paciente se encuentra saturada de hierro en condiciones basales.
La elevación del IST se produce muy pronto en el transcurso de la historia
natural de la enfermedad, lo que la convierte en un dato casi universalmente
presente en los pacientes con HH, con una cifra media de alrededor del 70%,
siendo superior al 90% en la mayor parte de los pacientes sintomáticos.
La sensibilidad y la especificidad del IST para el diagnóstico de HH
son muy elevadas, superiores al 90%, con un valor predictivo positivo de alrededor
del 85%. No obstante, hay que señalar que estas cifras se han obtenido,
fundamentalmente, a partir de estudios de la población general, donde
otras situaciones de sobrecarga férrica son relativamente infrecuentes.
La tendencia de los últimos años, a medida que se ha perfilado
el IST como mejor prueba diagnóstica inicial y tras haber aparecido
la prueba genética (que aporta una gran especificidad como segunda
prueba de confirmación), ha sido disminuir el umbral a fin de incrementar
la sensibilidad. Un valor del 45%, como punto de corte, tiene una sensibilidad
cercana al 100% (16) y es el valor que recomiendan utilizar en la actualidad
la mayoría de los autores. Para establecer el diagnóstico de
sobrecarga de hierro se exige una elevación del IST superior al 45%,
al menos en dos determinaciones, asegurándose de que se realiza la
extracción sanguínea con el paciente en ayunas.
La elevación de la ferritina plasmática es un
dato más tardío en la evolución de la HH y, por tanto,
es un marcador menos sensible que el IST. Además, es menos específico,
ya que se comporta de hecho como un reactante de fase aguda y puede elevarse
en el contexto de numerosas enfermedades infecciosas, inflamatorias, neoplásicas
y, muy característicamente, con el consumo de alcohol. Por tanto, la
ferritina plasmática no es un buen método para la detección
de HH y no tiene sentido determinarla, aisladamente, sin acompañarse
del IST. La mayor utilidad de determinar la ferritina, en el contexto del
diagnóstico de la HH, estriba en que, a diferencia del IST que se satura
precozmente, ésta refleja de forma indirecta el grado de depósito
de hierro corporal y permite tomar algunas decisiones respecto al manejo del
paciente; fundamentalmente la indicación de biopsia hepática
y la necesidad de iniciar el tratamiento con flebotomías.
Antes de plantearse las pruebas diagnósticas confirmatorias
de HH el clínico debe descartar, primero, otras posibles causas de
sobrecarga férrica diferentes a la hemocromatosis; principalmente:
1) Otras hepatopatías que se asocian, secundariamente,
a hemosiderosis hepática, como la cirrosis alcohólica, la hepatitis
por VHC, el shunt porto-cava o la esteatohepatitis no alcohólica.
2) Trastornos metabólicos, como el síndrome de resistencia insulínica
asociado a hemosiderosis, o la porfiria cutánea tarda. Estas entidades
pueden producir una sobrecarga férrica hepática con una expresión
clínica, analítica e incluso histológica indistinguible
de la HH, o bien, pueden agravar la expresión clínica del trastorno
hereditario, acelerando la progresión de la hepatopatía, favoreciendo
la absorción de hierro intestinal o aumentando el riesgo de desarrollo
de un hepatocarcinoma. En un sentido inverso, la presencia de heterocigosidad
para C282Y, mediante una tendencia al aumento del hierro intrahepático,
puede agravar el curso de las otras hepatopatías citadas.
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Confirmación del diagnóstico:
estudio genético y biopsia hepática
Dado que, como se ha visto, los parámetros bioquímicos
del metabolismo del hierro no son absolutamente precisos, se exige la realización
de otra técnica que permita establecer, de forma firme, el diagnóstico.
Tradicionalmente el método considerado de referencia para el diagnóstico
de HH ha sido la práctica de una biopsia hepática, a fin de
cuantificar el depósito de hierro en el parénquima hepático
y calcular el índice de hierro hepático (IHH), el cual se obtiene
de dividir la concentración de hierro en el tejido hepático
seco (µmol/g) por la edad del paciente en años. Un IHH > 1'9
se ha considerado prácticamente diagnóstico de HH (18). Se sabe,
sin embargo, desde la aparición del test genético, que un número
significativo de pacientes homocigotos para C282Y tiene un IHH inferior a
1,9; mientras que los pacientes con hepatopatías avanzadas y negativos
para C282Y pueden tener un IHH superior a 1,9 (2).
En la actualidad, mediante análisis del ADN (técnica
de reacción en cadena de la polimerasa) a partir de una muestra de
sangre, puede determinarse con facilidad la presencia de las mutaciones C282Y
y H63D del gen HFE. Desde un punto de vista práctico, dado que ambas
mutaciones se hallan en desequilibrio de ligamiento (son mutuamente excluyentes),
la determinación de H63D puede reservarse únicamente para los
heterocigotos para C282Y (los homocigotos para C282Y nunca tendrán
la mutación H63D y, por otra parte, la homo/heterocigosidad aislada
para H63D no tiene un reconocido papel patogénico).
Como ya se ha comentado antes, en la actualidad, se acepta
que los pacientes homocigotos para C282Y con indicios de sobrecarga de hierro,
según los parámetros bioquímicos habituales, pueden considerarse
diagnosticados de HH e iniciar el tratamiento pertinente. En esta situación
la biopsia hepática tiene únicamente un valor pronóstico,
a fin de determinar la presencia de cirrosis y/o fibrosis significativas.
Durante los últimos años ha quedado claro que, en los individuos
menores de 40 años sin indicios de afectación hepática
(transaminasas normales y ausencia de hepatomegalia) y con ferritina sérica
inferior a 1000 ng/mL, puede excluirse la presencia de fibrosis significativa
o cirrosis y, por tanto, no es preciso practicar una biopsia hepática
(17). Por lo que respecta a los dobles heterocigotos (C282Y/H63D), aunque
se reconoce que poseen un genotipo potencialmente responsable de la enfermedad,
su penetrancia es muy baja y, por tanto, se aconseja siempre la práctica
de biopsia hepática de confirmación. Por lo que respecta al
resto de las posibles combinaciones (heterocigotos para C282Y, heterocigotos
u homocigotos para H63D y casos sin ninguna mutación de HFE) es preciso
realizar, también, la práctica de biopsia hepática para
confirmar el diagnóstico.
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Otros métodos
de diagnósticos
La determinación del número de flebotomías
(cada 500 mLl de sangre extraída elimina 250 mg de hierro), necesarias
para obtener la depleción de hierro (flebotomía cuantitativa),
es otro método utilizado en el pasado para confirmar el diagnóstico,
especialmente cuando por algún motivo no podía realizarse biopsia
hepática. Se basa en que los pacientes con HH precisan, normalmente,
de un mínimo de 20 flebotomías de 500 mL, es decir, de la extracción
de 5 g de hierro, para finalizar el tratamiento inicial. Actualmente sólo
tiene alguna utilidad en pacientes no homocigotos para C282Y y en los que
no puede realizarse la biopsia hepática. Además, y a medida
que el diagnóstico se realice más precozmente, cada vez serán
más los pacientes con HH que precisen de un número limitado
de flebotomías para normalizar sus cifras de ferritina. Por lo que
respecta a las técnicas de imagen, tales como el TAC o la resonancia
magnética, éstas carecen de la suficiente precisión para
ser utilizadas como técnicas rutinarias de diagnóstico, que
sustituyan a la biopsia hepática, en el caso en que ésta sea
necesaria.
En la Figura1 se presenta el algoritmo diagnóstico aconsejado
en la evaluación de un paciente con sospecha de HH.
ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA EN UN CASO ÍNDICE
En resumen, la estrategia recomendada en el diagnóstico
individual se basa en establecer la sospecha inicial a partir de la elevación
del IST y, seguidamente, en determinar la presencia de la mutación
C282Y. En los homocigotos, el diagnóstico se considera establecido
y la biopsia hepática sólo puede aconsejarse –y únicamente
con valor pronóstico- en los casos con ferritina > 1000 o alteración
de la analítica hepática. En los pacientes no homocigotos deberemos
seguir el cauce tradicional, realizándose biopsia hepática para
determinar el IHH (siempre y cuando, claro está, la ferritina esté
elevada). Un IHH superior a 1,9 se ha considerado el valor para establecer
el diagnóstico. Con un IHH entre 1,5 y 1,9 podemos recurrir a la flebotomía
cuantitativa (cada unidad de sangre extraída implica eliminar 250 mg
de hierro); se ha considerado que es muy sugestivo de HH el que se precise
extraer más de 5 g de Fe para conseguir la normalización de
la ferritina. Una situación especial la constituye los pacientes heterocigotos
para C282Y. En ellos debe evaluarse la mutación H63D, dado que la situación
de doble heterocigosidad es un genotipo potencialmente responsable. Sin embargo,
su prevalencia es muy baja y, por tanto, deberemos descartar convenientemente
la presencia de otras hepatopatías que cursan con sobrecarga de hierro.
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Cribado familiar
El estudio genético ha reemplazado al análisis
del alelo HLA-A3, utilizado en la década de los ochenta, y simplifica
considerablemente el estudio familiar en la mayor parte de los casos.
En la Figura 2 se muestra el algoritmo propuesto para el cribado
de los familiares de primer grado de un caso índice. Partiendo de un
caso índice homocigoto para C282Y es posible evaluar fácilmente
el riesgo de sus familiares.
ESTUDIO FAMILIAR: MUTACIÓN C282Y
Brevemente en lo que respecta al estudio familiar: el estudio
genético permite, partiendo de un caso índice homocigoto, estimar
de forma rápida y sencilla qué familiares de primer grado están
predispuestos a padecer la enfermedad. Una estrategia alternativa, menos costosa,
que es especialmente útil en parejas con niños pequeños,
consiste en determinar el genotipo del cónyuge; la ausencia en éste
de la mutación C282Y permite obviar el estudio de los descendientes.
Aquellos que sean, a su vez, homocigotos para C282Y deben ser
considerados como potenciales portadores de la enfermedad. Por tanto, en ellos
deberá evaluarse la posible expresión fenotípica mediante
IST y ferritina, siguiendo el procedimiento diagnóstico descrito.
Los familiares heterocigotos desarrollarán raramente
clínica, aunque pueden transmitir la enfermedad (precisan, por tanto,
de un adecuado consejo genético), mientras que los no portadores pueden
considerase fuera de riesgo. Dado que en la HH asociada a HFE (a diferencia
de la rara hemocromatosis juvenil) no se ha descrito la aparición de
ningún tipo de síntoma antes de la edad adulta, se aconseja
llevar a cabo el cribado en los niños, solamente, cuando alcancen la
pubertad o la adolescencia. Una estrategia alternativa y más rápida
para el estudio de los hijos de un caso índice es determinar el genotipo
del otro padre/madre, ya que si en él está ausente la mutación
C282Y, el máximo riesgo para los hijos lo constituiría que fueran
heterocigotos.
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