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Introducción
El desarrollo de fibrosis hepática marca el comienzo
de la vulnerabilidad del paciente afecto de una hepatitis crónica por
virus C y predice la respuesta al tratamiento con peginterferon y ribavirina.
La biopsia hepática sigue siendo el procedimiento diagnóstico
de elección para evaluar la fibrosis hepática. No obstante,
se trata de una técnica poco aceptada por el paciente, requiere ingreso
hospitalario y no está exenta de complicaciones. Además, hay
que considerar las limitaciones a la hora de interpretar la biopsia hepática;
por un lado, la variabilidad intra e interobservador, en función del
adiestramiento, la dedicación y sobretodo del tamaño de la biopsia,
y por otro, el error de muestra que infraestima la fibrosis hasta en un 20%
de los casos. Por todo ello, en los últimos años hay un creciente
interés por el desarrollo de pruebas no invasivas predictoras de fibrosis
hepática que sustituyan a la biopsia en la práctica clínica.
Un test no invasivo ideal debería ser simple, barato, exacto, disponible,
reproducible, sensible a los efectos del tratamiento y válido para
detectar la progresión de la enfermedad. En la actualidad como métodos
no invasivos para estimar la fibrosis hepática contamos con índices
bioquímicos y técnicas de imagen.
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Índices bioquímicos estimativos
de fibrosis hepática
Los métodos bioquímicos de predicción
de la fibrosis en la HCC se pueden clasificar en cinco categorías:
a) Índices que utilizan parámetros bioquímicos
o epidemiológicos no implicados en los fenómenos de fibrogénesis.
El cociente aspartato aminotransferasa/ alanito aminotransferasa
(AST/ALT) superior a 1 fue aplicado por primera vez por Williams y Hoofnagle
en una población de pacientes con enfermedad hepática no alcohólica,
y se demostró una fuerte asociación con el desarrollo de fibrosis
en estadio cirrótico . En pacientes afectos de una hepatitis crónica
por virus C, casi el 75% de los pacientes con un cociente AST/ALT superior
a 1 presentan cirrosis hepática ; no obstante, estos hallazgos no han
podido ser confirmados posteriormente por otros autores .
Forns et al., diseñaron un modelo que identifica casi
el 50% de los pacientes afectos de una hepatitis crónica C sin fibrosis
o con fibrosis periportal sin septos (F0-F1). Este modelo, mediante la combinación
de cuatro variables, edad, gamma glutamil transpeptidasa [GGT], plaquetas
y colesterol, podría descartar la presencia de fibrosis significativa
(F³2) con un 96% de seguridad cuando la puntuación es menor de
4,2, evitando la realización de una biopsia hepática percutánea
en más de un tercio de los pacientes. No obstante, este modelo es genotipo-dependiente:
los pacientes con genotipo 3 presentan valores de colesterol más bajos.
Además de su utilidad en la predicción de fibrosis, el índice
de Forns junto a la viremia puede estimar la probabilidad de respuesta a tratamiento
antiviral .
Wai et al comunicaron que el simple cociente AST / plaquetas
(índice APRI: AST Platelet Ratio Index), de una forma muy sencilla
podía predecir la ausencia de fibrosis significativa (F0-1: APRI <0,50)
o presencia de fibrosis significativa (F³2: APRI>1,5) en pacientes
con hepatitis crónica por virus C. Así, este índice puede
excluir aquellos pacientes con y sin fibrosis significativa con un valor predictivo
negativo (VPN) del 86 y 98%, respectivamente. Recientemente, el índice
APRI se ha mostrado útil en la predicción de fibrosis significativa
en pacientes con hepatitis crónica C, transaminasas normales y consumo
de alcohol por debajo de 20g/día: un APRI £0,4 presenta un VPN
del 100% para excluir fibrosis significativa .
La determinación de las concentraciones de ciertos parámetros
relacionados indirectamente con la fibrogénesis como gamma-glutamil
transferasa, bilirrubina total, a2-macroglobulina, haptoglobina y apolipoproteína
A1, permite calcular el índice FibroTestâ . Los datos iniciales
demostraron que un índice entre 0-0,1 tenía un VPN del 100%
para un grado de fibrosis F³2, mientras un índice entre 0,6-1
tenía un valor predictivo positivo (VPP) superior al 90%, evitando
el 46% de las biopsias hepáticas. Frente a los índices APRI
y Forns, el Fibrotestâ no sólo muestra un área bajo la
curva ROC ligeramente mejor y con VPN más elevado, sino que tiene la
ventaja de haber sido validado en pacientes coinfectados con virus de la hepatitis
C y virus de la inmunodeficiencia humana, los cuales suelen presentar trombocitopenias
más marcadas. No obstante, este índice presenta algunas limitaciones;
no detecta fibrosis leve (F0-1), no hace distinción entre los grados
de fibrosis significativa, los cuales, por separado presentan distinto pronóstico,
algunos marcadores no están disponibles en la práctica clínica
y el cálculo del índice requiere la evaluación de una
web dedicada previo pago (http://www.biopredictive.com/).
b) Índices que incluyen parámetros relacionados
con la progresión de la fibrosis.
La resistencia a la insulina se ha asociado con la progresión
de la fibrosis hepática y, junto a factores como son la edad, el consumo
de alcohol, aspartato amino transferasa y colesterol, forma parte del índice
de Sidney. En el estudio original, una puntuación inferior a 0,2 alcanzaba
un VPN de fibrosis significativa del 93% . Sin embargo, este modelo al ser
validado por otros autores sufre una importante caída en la capacidad
diagnóstica, describiéndose un VPN de fibrosis significativa
de tan sólo un 74% .
c) Índices que utilizan marcadores biológicos de fibrogénesis
en sangre periférica.
Se han desarrollado distintos índices combinando varios
marcadores directos de fibrosis: el European Liver Fibrosis (propéptido
III del colágeno, TIMP-1 y ácido hialurónico), el Fibrospect
(alfa2 macroglobulina, TIMP-1 y ácido hialurónico) o el SHASTA
(aspartato aminotransferasa, albúmina y ácido hialurónico).
Sin embargo, al tratarse de marcadores no rutinarios, dificultan su validación
en grandes cohortes así como su uso en la práctica clínica.
d) Índices basados en análisis genómico
o proteómico .
Huang et al han elaborado un índice con marcadores genéticos
que predice la predisposición para el desarrollo de fibrosis avanzada
(puentes de fibrosis y/o cirrosis) en pacientes caucásicos afectos
de una hepatitis crónica C. Estos autores, usando plataformas de polimorfismos
de nucleótido único (SNP), seleccionan 39 SNP y obtienen un
modelo que con un área bajo la curva de 0,71 y un punto de corte de
0,25, presenta una sensibilidad y especificidad del 70 y 79%, respectivamente.
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Pruebas de imagen para estimar la extensión
de la fibrosis hepática
a) Elastografía transitoria (FibroScanâ, Echosens,
París, Francia).
Esta técnica se basa en la utilización de ultrasonidos
(5 MHZ) y ondas elásticas de baja frecuencia (50 Hz) y amplitud, y
cuya velocidad de propagación se relaciona directamente con la elasticidad
tisular : A mayor velocidad de propagación, menor elasticidad del tejido.
El procedimiento estima la elasticidad de un volumen de un cilindro hepático
de 1cm. de diámetro por 2 cm. de longitud (lo que supone una muestra
de estudio 100 veces mayor que la obtenida mediante biopsia). El procedimiento
es fácil de aplicar, reproducible y cómodo para el paciente.
Sin embargo, tiene limitaciones: 1) en pacientes obesos el tejido adiposo
atenúa de forma marcada tanto la onda de rozamiento como los ultrasonidos,
2) es una exploración operador-dependiente, 3) la velocidad detectada
no es uniforme en todo el parénquima y puede poner de manifiesto una
heterogeneidad en la distribución de la fibrosis o un defecto de la
técnica 4) y lo que es más importante, la discriminación
entre F0-F1 y F2-F4 sigue siendo subóptima (entre 0,79 y 0,83) y similar
a los resultados alcanzados con métodos bioquímicos simples
como APRI .
Recientemente, Colletta et al han demostrado la superioridad
del FibroScan frente al Fibrotest en la detección de progresión
de fibrosis en pacientes con hepatitis crónica C y transaminasas normales,
en los que la presencia de una carga viral elevada y/o consumo de alcohol
en el pasado se definen como factores de riesgo .
b) Resonancia magnética nuclear espectroscópica.
La resonancia espectroscópica hepática usando
31P permite detectar la concentración de metabolitos activos que se
correlacionan con el estadio de fibrosis hepática. El cociente fosfomomoéster/fosfodiéster
(FME/FDE) menor a 0,2 discrimina la fibrosis irrelevante mostrando una sensibilidad
y especificidad en torno al 80% . No obstante, estos resultados sólo
son válidos en pacientes con hepatitis crónica C y no han sido
validados en estudios posteriores.
c) Análisis óptico de imágenes de Tomografía
Computarizada (TC)
Recientemente se ha diseñado un software de visualización
interpolada BN/PC que, aplicado a imágenes de TC de hígado,
sin contraste, y mediante una escala monotónica que separa los cinco
grados de fibrosis (de F0 a F4), dibuja un mapa de la distribución
de la fibrosis a lo largo del hígado y calcula la media ponderada .
Dicho método se ha validado en una cohorte de 90 pacientes con hepatitis
crónica C; el área bajo la curva ROC para la exclusión
de fibrosis significativa fue de 0,75 y de fibrosis avanzada (F3-F4) de 0,92,
con un VPN de F0-F1 del 97,9% cuando la fibrosis media ponderada fue inferior
a 2 y un VPP de fibrosis avanzada del 90% cuando la fibrosis media ponderada
fue mayor de 3. Cuando este método valora la distribución de
la fibrosis en el hígado se observa que en la mayoría de los
casos no es homogénea
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Índices bioquímicos combinados
Es de destacar que todos estos métodos no invasivos
estiman el grado de fibrosis hepática en un subgrupo de pacientes afectos
de una hepatitis crónica C de una manera prácticamente superponible,
alcanzando seguridades diagnósticas similares. Así, mientras
la capacidad diagnóstica de fibrosis significativa oscila en torno
al 80%, en más del 50% de los casos no se podrá estimar la fibrosis.
Además, en los diferentes estudios de validación de estos métodos
no invasivos se detecta una pérdida en la capacidad diagnóstica,
comparada con la serie original (Figura 1).
No obstante, la combinación de varios de estos modelos
no invasivos de predicción de fibrosis hepática podría
mejorar la rentabilidad diagnóstica de los mismos por separado. Así,
el uso conjunto de los índices APRI y Forns ha mostrado unos resultados
excelentes en pacientes con genotipo 1; la capacidad de predecir fibrosis
leve fue del 95,2% y de detectar fibrosis avanzada del 91,7%, evitando la
realización de biopsia hepática en aproximadamente un sexto
de los pacientes .
Sebastiani et al., han elaborado tres algoritmos diagnósticos
que combinan el índice de APRI y el Fibrotest, reduciendo la necesidad
de biopsia hepática entre un 50 y un 70%. El primero identifica fibrosis
hepática significativa con una seguridad diagnóstica de más
del 94%; usa el APRI como test de cribado, seguido de Fibrotest en aquellos
casos no identificados con APRI, restringiendo la biopsia a pacientes estimados
como F0-1. El segundo, con algunas modificaciones, es aplicable a aquellos
pacientes con hepatitis crónica C y transaminasas normales y el tercero,
identifica cirrosis hepática con una seguridad del 95%.
La utilización conjunta de Fibrotest y Fibroscan detecta el 84% de
los casos de fibrosis significativa, el 95% de fibrosis intensa y el 94% de
cirrosis. Así, Castéra et al. proponen un algoritmo diagnóstico
basado en la combinación de Fibrotest-FibroScan que podría evitar
el 77% de las biopsias hepáticas practicadas con intención de
tratar18.
En resumen, los métodos bioquímicos con parámetros
de uso habitual permiten acercarnos a la predicción de la fibrosis
hepática, no obstante, no son específicos de función
hepática ni de fibrogénesis y por tanto:
o Requieren de validación externa. En las series de
validación los VPN de fibrosis significativa suelen ser menores a
los definidos por los autores originales y en cualquier caso están
lejos del estándar de calidad requerido (VPN> 85%)
o En sólo la mitad de los pacientes podríamos calcular el
estadio de fibrosis con seguridad.
o No permiten conocer la relación con la progresión de la
enfermedad, la posibilidad de complicaciones ni evaluar la supervivencia.
o La incorporación de parámetros estrechamente relacionados
con la fibrogénesis como la resistencia a la insulina o los marcadores
séricos de fibrogénesis, no mejora el rendimiento diagnóstico.
Es probable que en el futuro próximo contemos con métodos
no invasivos que nos permitan evaluar fácilmente la fibrosis hepática
en la práctica clínica rutinaria; a día de hoy, hay que
seguir investigando ya que todos ellos requieren una mayor exactitud en la
predicción. No obstante, la combinación de índices de
fibrosis y/o la mejora en las técnicas de imagen es muy prometedora
y podría acercarnos al concepto de fibrosis interpretada en la biopsia
hepática.
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Tabla 1.- Resumen de los principales métodos no invasivos
utilizados en la predicción de la fibrosis.
FIGURA 1.- Análisis óptico de imágenes
de TC de hígado (FibroCT®) de pacientes con hepatitis C, tanto
con fibrosis leve (F0-F1) como fibrosis avanzada (F3-F4). Obsérvese
la estrecha correlación entre el diagnóstico histológico
y el obtenido mediante el fibroCT®
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