Panel de Expertos Abril 2006
Tratamiento de las colestasis crónicas
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Introducción.-
Las colestasis crónicas del adulto son enfermedades
relativamente poco prevalentes en España. La cirrosis biliar primaria
(CBP) es la más frecuente, seguida de la colangitis esclerosante primaria
(CEP). El resto de enfermedades colestásicas crónicas como la
ductopenia idiopatía del adulto, la enfermedad crónica del injerto
contra el huésped y algunas formas de colestasis de origen genético
debido a mutaciones a nivel de los transportadores biliares también
pueden observarse ocasionalmente en el adulto, como la colestasis familiar
progresiva en sus distintas versiones, incluyendo la forma recurrente benigna
y el síndrome de Alagille. También deben tenerse en cuenta algunos
casos de colangitis esclerosante secundaria, y la enfermedad de Caroli y la
colestasis gravídica.
En este capítulo se hace referencia a los tratamientos
específicos de la cirrosis biliar primaria (1) y de la colangitis esclerosante
primaria (2). El tratamiento estándar, en este momento, es el ácido
ursodesoxicólico, que también tiene cierta eficacia en todas
las enfermedades colestásicas (3).
Esta revisión también plantea el tratamiento
de dos manifestaciones frecuentes de la colestasis como son el prurito y la
osteoporosis. En la actualidad son menos frecuentes las manifestaciones secundarias
de la colestasis crónica como la mal absorción intestinal de
vitaminas liposolubles, pera también deben aplicarse medidas correctoras
en ciertos casos de colestasis prolongada e intensa.
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Tratamiento específico de la
cirrosis biliar primaria.-
1. Ácido ursodesoxicólico:
En la actualidad el ácido ursodesoxicólico (AUDC)
a dosis de 14-16 mg/kg peso es el tratamiento específico de la CBP
ya que además de producir notables efectos favorables sobre la bioquímica
hepática (4-10), impide la progresión histológica de
la enfermedad (10) y alarga la supervivencia. Dosis más elevadas administradas
durante un año tienen un mayor efecto sobre la disminución de
la fosfatasa alcalina, pero no ejercen una acción clara sobre otros
indicadores de función hepática, por lo cual no parece necesario
utilizar estas dosis (11). Los otros fármacos que se habían
ensayado con anterioridad no han mostrado resultados tan favorables como el
ácido ursodesoxicólico, aunque algunos de ellos como los corticosteroides
o el metotrexato todavía tienen un potencial terapéutico (12,13),
probablemente combinados con AUDC.
Los efectos favorables del AUDC en la CBP, básicamente
la mejoría de las alteraciones bioquímicas e inmunológicas
con disminución de los niveles de IgM, se han señalado en todos
los estudios realizados. Estos ensayos, que incluyen un elevado número
de pacientes, demuestran que el tratamiento durante dos años con AUDC
produce un descenso significativo de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltransferasa,
colesterol y de la concentración de IgM. El efecto sobre los síntomas,
particularmente la mejoría del prurito o evitar la aparición
de manifestaciones propias de hipertensión portal no es tan constante.
El tratamiento con AUDC tiene menor eficacia en pacientes con enfermedad más
avanzada, es decir que los pacientes con niveles elevados de bilirrubina,
y con signos de incipientes de insuficiencia hepática responden menos
al tratamiento (6). Cuando los pacientes reciben tratamiento durante cuatro
años se observan efectos más claros sobre la supervivencia o
en retrasar la aparición de criterios de trasplante hepático
(7-9), aunque estos efectos sobre la supervivencia únicamente se han
reportado de forma concluyente en un estudio combinado que incluía
pacientes del ensayo francés, de la clínica Mayo y canadiense
(14).
En el estudio multicéntrico español (10) que
incluyó 192 pacientes seguidos durante una mediana de 3.4 años,
no se observó una mejoría en la supervivencia aunque la administración
de AUDC se asoció con una notable mejoría de los índices
de colestasis y de citolisis, así como de la histología. El
estadio histológico y la necrosis parcelar periférica fueron
significativamente menores en los pacientes que recibieron AUDC. Asimismo
la inflamación portal y la necrosis lobulillar disminuyeron en los
pacientes que recibieron AUDC y en estos casos se observó menos ductopenia
que cuando recibieron placebo (figura 1). Al final del seguimiento el porcentaje
de pacientes en estadios avanzados fue claramente inferior en los pacientes
tratados con AUDC (10%) que en los pacientes que recibieron placebo (42%).
En los estudios que analizan el efecto del AUDC tras más de dos años
de tratamiento (15,16), los resultados son claramente favorables para el AUDC,
con una menor progresión del estadio histológico y mejoría
de la necrosis parcelar periférica, inflamación portal y necrosis
lobulillar. En un reciente estudio combinado sobre la progresión histológica
de la enfermedad se ha confirmado que la administración de AUDC durante
dos años es suficiente para impedir la progresión histológica
de la CBP, pero exclusivamente en los pacientes con estadios histológicos
iniciales (17).
A pesar de estos esperanzadores resultados, otros estudios
han señalado la progresión de la lesión en los pacientes
tratados con AUDC (18). Sin embargo, dos estudios recientes de seguimiento
a muy largo plazo de pacientes con CBP tratados con AUDC demuestran una clara
eficacia sobre la supervivencia cuando se compara con la de la población
general de la misma edad y sexo (19,20). En uno de estos estudios se demuestra
que los pacientes con una respuesta bioquímica excelente al tratamiento,
evidenciada por una normalización o una disminución del 40%
de la fosfatasa alcalina al cabo de un año de tratamiento, tienen una
probabilidad de supervivencia comparable a la de la población general
(figura 2). Por otra parte, se constata que los pacientes con respuesta parcial
tienen una probabilidad de supervivencia superior a la estimada por el índice
pronóstico de la Clínica Mayo, aunque inferior a la población
general (figura 3). Además en este estudio se probó que las
variables relacionadas con mal pronóstico en términos de fallecimiento
o trasplante fueron un estadio histológico avanzado, los niveles de
albuminemia inferiores a 38 g/l y una ausencia de respuesta bioquímica
al año de tratamiento con AUDC (20).
También se han publicado ensayos que han evaluado la
combinación de AUDC con metotrexato (21), colchicina o prednisona.
Ninguno ha mostrado mayor eficacia que el AUDC solo, aunque el tamaño
de la muestra de estos estudios es muy pequeño para poder concluir
apropiadamente sobre la eficacia de la combinación.
No existen recomendaciones específicas sobre la utilización
de AUDC en pacientes embarazadas, aunque no se han descrito efectos teratogénicos.
La Asociación Americana para el Estudio del Hígado recomienda
no administrar AUDC durante los primeros tres meses del embarazo para evitar
el riesgo desconocido de teratogenicidad (22). Sin embargo, la información
disponible sobre la ausencia de efectos adversos en pacientes con colestasis
gravídica tratadas con AUDC, pone en cuestión estos criterios
restrictivos.
2. Otros tratamientos específicos.-
En dos ensayos publicados hace años se demostró
que la administración de corticosteroides tenía efectos favorables
sobre variables clínicas y bioquímicas en los pacientes con
CBP (23,24). Sin embargo, el principal problema de los corticosteroides es
la propensión a inducir osteoporosis. Por este motivo, se ha propuesto
la administración de corticosteroides sintéticos de segunda
generación, tales como la budesonida, agente que supuestamente tendría
menos efectos nocivos sobre el hueso. Así, se ha señalado que
el tratamiento combinado de budesonida y AUDC puede ser eficaz en la CBP,
aunque los resultados de los dos estudios pilotos publicados son contradictorios
(25,26). Además se ha advertido que la budesonida podría tener
efectos secundarios importantes (27). Sin embargo, estos efectos adversos
no se han comprobado en otro estudio que trató a los pacientes con
budesonida (6mg/d) y AUDC (15 mg/kg/d) o monoterapia con AUDC. Los pacientes
que recibieron tratamiento combinado mejoraron significativamente los indicadores
histológicos de fibrosis e inflamación, efecto menos evidente
en el grupo con monoterapia (28).
El metotrexato es otro fármaco con una potencial utilidad
en la CBP, ya que administrado a dosis de 15 mg/semana durante un año
se asocia a una mejoría de las manifestaciones clínicas, de
las alteraciones bioquímicas y de la inflamación hepática
(29). Sin embargo los efectos a largo plazo son poco claros debido a la potencialidad
de efectos secundarios graves como la mielosupresión, la toxicidad
hepática y la neumopatía intersticial. Un ensayo aleatorizado
sugiere que la administración de metotrexato, incluso a dosis bajas
(2.5 mg tres veces a la semana), puede ser tóxica durante un período
de 6 años. En un reciente estudio se ha demostrado que el metrotexato
no previene la progresión de la enfermedad ni mejora la supervivencia
(13). En un estudio sobre el efecto a largo plazo del metotrexato mostró
que la supervivencia fue similar en los pacientes tratados con metotrexato
y AUDC que los que recibieron tratamiento combinado con AUCA y colchicina,
aunque ninguno de los pacientes precirróticos progresó a la
cirrosis en el periodo de estudio (30).
Los resultados de la colchicina en la CBP son poco claros,
si bien se ha demostrado un cierto efecto sobre el prurito y una mejoría
de las alteraciones histológicas. En una reciente meta-análisis
se ha sugerido que la administración de colchicina reduce la incidencia
de complicaciones importantes y retrasa la necesidad de trasplante hepático
(31).
Existen datos llamativos sobre el efecto del tamoxifeno en
pacientes con cirrosis biliar primaria, aunque en el momento actual sólo
como observaciones puntuales. Las pacientes que recibían este antiestrogénico
como coadyuvante terapéutico de un carcinoma de mama redujeron de forma
notable las fosfatasas alcalinas, pero todavía no hay datos sobre efectos
más claros, ni clínicos ni en términos de supervivencia
o progresión de la enfermedad (32).
3. Profilaxis y tratamiento de la hipertensión
portal.
La hipertensión portal es una complicación de
los pacientes con CBP, incluso en los estadios iniciales ya que puede tener
un componente presinusoidal (33). Como consecuencia de esta hipertensión
portal pueden aparecer varices con el consiguiente riesgo de hemorragia digestiva.
Por ello es conveniente comprobar la presencia de manifestaciones clínicas
o ecográficas de hipertensión portal, y en caso afirmativo confirmar
o no la existencia de varices (34). La eficacia de los beta-bloqueantes en
los pacientes con hipertensión portal presinusoidal no ha sido contrastada,
pero parece razonable su utilización. En caso de fallo de la profilaxis
y en pacientes con enfermedad no cirrótica y sin signos de insuficiencia
hepática o de colestasis intensa puede ser prudente la práctica
de una anastomosis quirúrgica (35).
4. Trasplante hepático
Cuando progresa la colestasis el único tratamiento posible
es el trasplante hepático. La cuestión es establecer el tiempo
más adecuado para el trasplante, aunque la mayoría de grupos
están de acuerdo en que las variables que determinan la inclusión
en la lista de trasplante son la hiperbilirrubinemia y las consecuencias de
la hipertensión portal (36). El trasplante es un procedimiento seguro
y eficaz en los casos con enfermedad avanzada, cuando hay una desnutrición
intratable o en los casos con prurito pertinaz o osteoporosis, o bien cuando
se llega a niveles de bilirrubina superior a 6 mg/dl. Otros factores que deben
tenerse en cuenta para el trasplante son la presencia de ascitis, hemorragia
digestiva, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorenal,
encefalopatía hepática o el desarrollo de un carcinoma hepatocelular.
La supervivencia de los pacientes con CBP tras el trasplante
es muy buena, y más del 80% de los casos se reincorporan a sus actividades
sociolaborales (37). Tras el trasplante los pacientes mejoraran rápidamente
los síntomas y complicaciones de la enfermedad. A pesar de tratarlos
con calcio y vitamina D la osteoporosis progresa en los primeros meses tras
el trasplante debido a la inmovilización y al tratamiento con corticosteroides
y otros fármacos inmunosupresores (38). La masa ósea se recupera
con el tiempo, alcanzando a los 3 años del trasplante los valores basales.
La CBP puede reaparecer en el hígado trasplantado (39).
Esto ocurre en raras ocasiones, la enfermedad progresa lentamente y no hay
razones para no recomendar un retrasplante.
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Tratamiento de la colangitis esclerosante
primaria
1. Acido ursodesoxicólico
El tratamiento específico consiste en administrar AUDC),
aunque a la dosis habitual de
13-15 mg/kg de peso es ineficaz para aumentar la supervivencia e impedir la
progresión histológica de la enfermedad (40). Los efectos del
AUDC en la CEP sobre las variables clínicas, bioquímicas e histológicas
se resume en la tabla 1 (41). Hay resultados favorables con dosis de 20 mg/kg
de peso, tal como se ha demostrado en un estudio del grupo de Oxford (42)
en otro de la Clínica Mayo (43). Con estas dosis, el tratamiento tiene
efectos favorables y mejora las alteraciones analíticas, pero, primordialmente
retrasa la progresión de la fibrosis y mejora las anomalías
colangiográficas. También se ha referido una tendencia a mejorar
el proceso inflamatorio (42). Estas altas dosis de AUDC se toleran bien y
no se han descrito efectos secundarios, por lo cual se han propuesto dosis
incluso más elevadas, de 25-30 mg/kg/día, que probablemente
sean más eficaces, aunque todavía no hay datos sobre la supervivencia.
La potencia de estos estudios se ha visto limitada por el reducido número
de pacientes. Cuando se han utilizado más pacientes los resultados
de dosis altas de AUDC en la CEP siguen en entredicho. Así un estudio
publicado a finales de 2005 sobre 110 pacientes tratados durante 5 años
con 20 mg/kg/d mostró similares tasas de mortalidad o trasplante en
el grupo tratado y en el grupo control, y no se observaron diferencias en
la incidencia de colangiocarcinoma (44). Sin embargo, hay resultados favorables
de este tratamiento ya que disminuye de forma significativa el riesgo de desarrollar
displasia o carcinoma colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa y
CEP (45). También se ha postulado que el tratamiento combinado de AUDC
con metronidazol (600-800 mg/día) durante 3 años se asocia a
una disminución significativa del índice pronóstico de
la Clínica Mayo y de la histología, si se compara con la administración
única de AUDC (46) (figura 4). Estos resultados podrían representar
un cambio notable en el tratamiento de la CEP.
2. Fármacos inmunomoduladores
No se dispone de datos consistentes sobre la utilidad de distintos
fármacos inmunomoduladores o agentes antifibrosantes pero, en general,
los resultados son decepcionantes. Se ha utilizado la azatioprina asociada
a prednisona, pero esta última acelera la aparición de osteoporosis
y no tiene claros efectos favorables sobre la enfermedad (47). También
se ha utilizado la colchicina sin claros efectos en un estudio doble ciego
en el que se incluyó a 85 pacientes (48,49). Tampoco se observaron
resultados favorables con la d-penicilamina (50). En otros estudios con un
menor número de pacientes se ha evaluado el efecto de la ciclosporina
(51) y del tacrolimus (52), pero los datos son poco claros, posiblemente por
la escasa duración del tratamiento.
Hace años se postuló que el metotrexato podría
ser útil (53), pero en un estudio controlado doble ciego no se observaron
efectos favorables en comparación con el placebo (54). También
se ha ensayado la pentoxifilina en un estudio piloto en el que se incluyó
a 20 pacientes, en el cual se constató la ausencia de efectos favorables,
tanto en la clínica como en la bioquímica hepática (55).
Debido a que la nicotina tiene ciertos efectos beneficiosos en la colitis
ulcerosa, se ha probado su potencial eficacia en la colangitis esclerosante.
Los resultados de un estudio piloto han sido negativos (56).
3. Dilatación de las estenosis segmentarias
Los pacientes con estenosis biliar única pueden ser
tratados con dilatación o con la colocación de una prótesis
en el interior de la vía biliar. Puede realizarse mediante endoscopia,
pero la utilización de la vía percutánea transhepática
puede reducir la incidencia de episodios de colangitis ascendente (57). En
este sentido, en cuatro estudios se ha demostrado la eficacia de este procedimiento.
En un ensayo no controlado, la dilatación endoscópica seguida
de tratamiento con AUDC se observó una mayor supervivencia si se compara
con la esperada en un grupo de pacientes no tratados (58). A pesar de estos
resultados, se aconseja reducir en lo posible la manipulación endoscópica
o quirúrgica de la vía biliar, ya que estos procedimientos incrementan
el riesgo de colangitis ascendente y pueden complicar un futuro trasplante
hepático.
4. Profilaxis de colangitis bacteriana secundaria
También se aconseja la administración de antibióticos
como profilaxis de los episodios de colangitis bacteriana recurrente. Se puede
utilizar un solo antibiótico de forma cíclica, tales como ciprofloxacino,
trimetoprim/sulfametoxazol, norfloxacina o ampicilina durante períodos
de 3 a 4 semanas (59). Existe una impresión generalizada que esta actuación
es útil, pero no existen estudios controlados que lo corroboren.
5. Actitud ante un colangiocarcinoma
La presencia de un colangiocarcinoma, su mal pronóstico
a corto plazo y la posibilidad de recidiva en el hígado trasplantado
son aspectos que empobrecen la actuación terapéutica en estos
pacientes. Recientemente se están proponiendo medidas muy agresivas
desde el punto de vista quirúrgico, y también se ha planteado
el tratamiento mediante fulguración fotodinámica endoscópica
(60), como un primer paso antes de que el paciente pueda ser considerado candidato
para el trasplante hepático.
6. Trasplante hepático
En relación con el trasplante hepático, el problema
reside en definir el momento de realizarlo, si bien la mayoría de los
grupos están de acuerdo en que las variables que indican el momento
del trasplante son los valores de bilirrubinemia > 6 mg/dl durante más
de 6 meses, las manifestaciones secundarias de la hipertensión portal,
como hemorragia varicial, ascitis y encefalopatía hepática,
los episodios recurrentes de colangitis bacteriana y el prurito refractario
al tratamiento médico convencional en ausencia de una estenosis dominante
susceptible de ser corregida mediante un abordaje radiológico, endoscópico
o mixto (61). La supervivencia que se puede esperar después del trasplante
es del 80-90% en el primer año y del 60-80% a los 5 años (62,63).
En la actualidad está bien documentada la recurrencia de la enfermedad
primaria en el hígado trasplantado, con una incidencia que va desde
el 5 al 20% a partir del primer año del trasplante. La viabilidad del
hígado trasplantado y la supervivencia del paciente no están,
sin embargo, afectadas negativamente por esta recurrencia (64).
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Tratamiento de las colestasis crónicas
menos frecuentes
En todos los casos hay evidencias sobre los efectos beneficiosos
de la administración de AUDC, que es el agente que se utiliza de forma
habitual en los pacientes con rechazo crónico de un trasplante hepático,
y en la colestasis gravídica. En esta última enfermedad ya hay
claras evidencia sobre su eficacia y seguridad tanto sobre la madre como sobre
el feto, y se ha convertido en el tratamiento estándar, reduciendo
de forma notable la colestasis y las manifestaciones clínicas, fundamentalmente
una mejoría del prurito (65). También se utiliza de forma crónica
en los pacientes con enfermedad de Caroli, con una notable efecto beneficioso
sobre la colestasis bioquímica, y una disolución total o parcial
de los cálculos intrahepáticos (66). Asimismo el AUDC es beneficioso
en los infrecuentes casos de colestasis recurrente benigna, aunque para eliminar
el prurito suele ser necesario la utilización de terapias específicas.
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Tratamiento de los síntomas
y complicaciones de las colestasis crónicas
Debe considerarse el tratamiento de la mal absorción
intestinal, del prurito, la profilaxis y tratamiento de la osteopenia, así
como de la hipertensión portal. En los pacientes con colestasis importante
y prolongada es conveniente aportar suplementos nutricionales y vitamínicos
(tabla 2). En la figura 5 se esquematiza la pauta terapéutica recomendada.
1. Tratamiento del prurito
Para el prurito se han utilizado muchos tratamientos con resultados
muy diversos y poco consistentes, si bien la administración de resinas
como la colestiramina o el colestipol son los tratamientos mejor conocidos.
La colestiramina es una resina de intercambio iónico que liga las sales
biliares y otras substancias en la luz intestinal, bloqueando su absorción.
Se suele prescribir a una dosis inicial de 4 g/día, para aumentarla
según la eficacia hasta 16 g/día (67). El fármaco suele
ser efectivo a partir del tercer día del inicio del tratamiento. Se
recomienda un intervalo de al menos 4 horas entre la ingesta de colestiramina
y de cualquier otro fármaco que también pueda ser captado por
la resina, especialmente ácido ursodesoxicólico y anticonceptivos
hormonales. La colestiramina tiene mal sabor y frecuentemente produce estreñimiento.
El colestipol se administra en forma de gránulos entre 15 y 30 g/día,
mezclado con agua u otros líquidos, siguiendo la misma pauta de dosificación
que la colestiramina.
El fenobarbital se ha usado debido a su acción colerética
e inductora enzimática. Este fármaco también es eficaz,
aunque de forma muy variable en los pacientes con CBP (68,69). La dosis inicial
es de 3 mg/kg durante los primeros cuatro días para luego pasar a una
dosis única de 50-100 mg/d, inmediatamente antes de ir a dormir.
La rifampicina es un antibiótico con propiedades de
inducción enzimática, que se identificó de forma fortuita
como un agente antipruritógeno en los pacientes con colestasis. Es
mucho más eficaz que el fenobarbital en los pacientes con CBP y puede
administrarse durante períodos prolongados a dosis de 10 mg/kg/d (70)
Dosis menores, de 300 mg/d pueden ser suficientes. Como existe un riesgo potencial
de hepatotoxicidad se recomienda un control periódico de las transaminasas.
La rifampicina, además de aliviar el prurito también produce
una notable reducción de la colestasis, especialmente de los niveles
de fosfatasa alcalina y de gammaglutamiltransferasa.
Cuando no existe respuesta terapéutica a los anteriores
agentes puede utilizarse la naltrexona. Este fármaco a dosis de 50
mg/día puede es eficaz y también mejora los síntomas
de depresión frecuentes en la CBP (71,72). Se han ensayado multitud
de otros agentes, pero su eficacia es muy limitada. En casos de prurito refractario
se ha mostrado muy eficaz la diálisis con albúmina (73).
Existen resultados muy variables con otras alternativas terapéuticas
tales como propofol, anestésicos, algunos antibióticos, S-adenosilmetionina
y más recientemente antidepresivos. No hay constancia clara de la eficacia
de ninguno de ellos salvo casos clínicos excepcionales.
2. Profilaxis y tratamiento de la osteopenia
Para prevenir la osteopenia los pacientes deben recibir suplementos
orales de calcio (2 comp al día) y de vitamina D (una ampolla bebible
cada 3-4 semanas), dependiendo de la magnitud de la colestasis. Asimismo se
ha demostrado la eficacia del fluoruro sódico y de los bifosfonatos
para impedir la pérdida de masa ósea o incluso aumentarla (74,75).
En este sentido, hay datos recientes sobre los efectos del alendronato administrado
de forma diaria (76) o semanal (77). Recientemente se han publicado los resultados
del tratamiento con alendronato semanal asociado a tratamiento hormonal sustitutivo
(78), y la mejor eficacia y adherencia del tratamiento con alendronato semanal
respecto a la administración diaria de este bisfosfonato (77).
A pesar de que durante muchos años se desconfió
sobre la utilización de tratamiento hormonal sustitutivo, existen evidencias
que estos agentes pueden mejorar la masa ósea, y no tienen efectos
nocivos sobre el curso de la enfermedad hepática (79,80). Por tanto,
tomando las precauciones necesarias desde un punto de vista ginecológico,
puede utilizarse el tratamiento hormonal sustitutivo, generalmente en forma
de parches.
Cuando hay una fractura vertebral que suele ser muy dolorosa,
y en ocasiones invalidante es adecuado el tratamiento sintomático,
además de suplementos de calcio. Generalmente el dolor se resuelve
con reposo, colocación de un corsé no rígido y analgesia
que se puede conseguir con paracetamol más codeína (3 comprimidos
al día) o tramadol (100-150 mg/día) por vía oral. Si
el dolor no cede con estas medidas, o bien es muy intenso, pueden utilizarse
medidas analgésicas más enérgicas, como los opiáceos.
También puede ensayarse la administración de calcitonina por
su acción analgésica. Se administra por vía nasal, en
forma de aerosol, a una dosis inicial de 200 ui/día durante tres semanas,
para luego disminuir la dosis a 100 ui/día, hasta que desaparezca la
clínica.
Resta por definir el papel de la vertebroplastia o de la administración
de perfusiones endovenosas de bisfosfonatos mas potentes como el pamidronato
o el ácido zoledrónico, este último de reciente introducción
en la farmacopea.
3. Tratamiento de las consecuencias de la mal absorción
intestinal (tabla 2).
Como consecuencia de la mal absorción intestinal algunos pacientes
con una colestasis intensa y prolongada pueden manifestar deficiencias de
vitaminas liposolubles. En estos casos se aconseja prescribir 266 µg
de 25 hidroxi-colecalciferol cada una o dos semanas. También deben
prescribirse suplementos de calcio, tales como 3 g/d de gluconato cálcico,
que representa 1500 mg de calcio elemento. Se recomienda la administración
de 50000 UI de vitamina A cada 15 días para evitar una hemeralopia,
y también vitamina K por vía intramuscular (10 mg/semana) cuando
hay una disminución de la tasa de protrombina. Se aconseja suplementar
con 200 mg/d de vitamina E. Cuando hay una notable desnutrición se
pueden recomendar triglicéridos de cadena media.
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Referencias.-
1. Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl
J Med 2005;352:1261-73.
2. Parés A. Colangitis esclerosante primaria. Gastroenterol
Hepatol 2004;27:545-51.
3. Paumgarner G, Beuers U. Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic
Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited. Hepatology
2002; 36:525-31.
4. Poupon R, Chretien Y, Poupon RE, Ballet P, Calmus Y, Darnis
F. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis?
Lancet 1987, i:834-836.
5. Poupon RE, Blakau B, Eschwege E, Poupon R, and the UDCA-PBC
Study Group. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment
of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1991, 324: 1548-1554.
6. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis
LM, Ghent CN, et al. The Canadian multicenter double-blind randomized controlled
trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994,19:1149-1156.
7. Lindor KD, Dickson ER, Baldus WP, Jorgensen RA, Ludwig J,
Murtaugh PA, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary
cirrhosis. Gastroenterology 1994, 106: 1284-1290.
8. Poupon RE, Poupon R, Balkau S. Ursodiol for the long-term
treatment of primary biliary cirrhosis. The UDCA-PBC Study Group. N Engl J
Med 1994, 330: 1342-1347.
9. Combes B, Carithers RL, Maddrey WC, Lin D, McDonald MF,
Wheeler DE, et al. A randomized, double-blind, placebo controlled trial of
ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1995, 22: 759-766.
10. Parés A, Caballería L, Rodés J, Bruguera
M, Rodrigo L, García-Plaza A, et al. Long-term effects of ursodeoxycholic
acid in primary biliary cirrhosis. Results of a double blind randomized trial.
J Hepatol 2000; 32:561-566.
11. Angulo P, Jorgensen RA, Lindor KD. Incomplete response
to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: is a double dosage worthwhile?
Am J Gastroenterol. 2001;96:3152-7.
12. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, Soomoro I, Triger DR,
Underwood JC, et al. Low-dose methotrexate in primary biliary cirrhosis: long-term
results of a placebo-controlled trial. Gastroenterology 1999;117:400-407.
13. Bach N, Bodian C, Bodenheimer H, Croen E, Berk PD, Thung
SN, et al. Methotrexate therapy for primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol
2003;98:187-93.
14. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon
R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic
acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:884-890.
15. Angulo P, Batts KP, Therneau TM, Jorgensen RA, Dickson
ER, Lindor KD. Long-term ursodeoxycholic acid delays histological progression
in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999; 29: 644-47.
16. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon
R. Histopathological study of primary biliary cirrhosis and the effect of
ursodexoycholic progression. Hepatology 1999; 29: 1007-12.
17. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon
R, Heathcote EJ. Combined analysis of the effect of treatment with ursodeoxycholic
acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003;39:12-6.
18. Perdigot R, Wiesner RH. Progression of primary biliary
cirrhosis with ursodeoxycholic acid therapy. Gastroenterology 1992, 102: 1389-1391.
19. Corpechot Gastroenterology Corpechot C, Carrat F, Bahr
A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy
on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005;128:297-303.
20. Parés A, Caballería L, Rodés J. Excellent
long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical
response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 2006;130:715-20.
21. Lindor KD, Dickson ER, Jorgenson RA, Anderson ML, Wiesner
RH, Gores GJ, et al. The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate
for patients with primary biliary cirrhosis: the results of a pilot study.
Hepatology 1995;22:1158-1162.
22. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis.
Hepatology 2000;31:1005-1013.
23. Mitchison HC, Bassendine MF, Malcom AJ, Watson AJ, Record
CO, James OF. A pilot, double-blind. controlled l-year trial of prednisolone
treatment in primary biliary cirrhosis: hepatic improvement but greater bone
loss. Hepatology 1989, 10: 420-429. ECC
24. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record
CO, James OF. A controlled trial of prednisolone treatment in primary biliary
cirrhosis: three-year results. J Hepatol 1992, 15:336-344. ECC
25. Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, Strahl S, Herrmann
G, Dahm HH, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment
of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial.
Gastroenterology 1999;117:918-925.
26. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C,
Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary
cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000:31:318-323.
27. Hemfling W, Grunhage F, Dilger K, Reichel C, Sauerbruch
T, Beuers U. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in
early- and late-stage primary biliary cirrhosis. Hepatology 2003;38:196-202.
28. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A-L, et al. Budesonide
combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis:
a three-year randomized trial. Hepatology 2005;41:747-52.
29. Kaplan MM, Knox TA. Treatment of primary biliary cirrhosis
with low-dose weekly methotrexate. Gastroenterology 1991, 101: 1332-1338.
30. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. A randomized controlled
trial of colchicines plus ursodiol versus methotrexate plus ursodiol in primary
biliary cirrhosis: ten year results. Hepatology 2004;39:915-23.
31. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine for primary
biliary cirrhosis: a meta-analysis of prospective controlled trials. Gastroenterology
2004;126:A671-A672.
32. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxifen:
a novel treatment for primary biliary cirrhosis? Liver Int. 2004;24:194-7
33. Navasa M, Parés A, Bruguera M, Caballería
J, Bosch J, Rodés J. Portal hypertension in primary biliary cirrhosis.
Relation ship with histological features. J Hepatol 1987;5:292?298.
34. Gores GJ, Wiesner RH, Dickson ER, Zinsmeister AR, Jorgensen
RA, Langworthy Al. A prospective evaluation of esophageal varices in primary
biliary cirrhosis: Development, natural history and influence on survival.
Gastroenterology 1989; 96:1552-1559.
35. Boyer TB, Kokenes DD, Hertler G, Kutner MH, Henderson JM.
Effect of distal splenorenal shunt on survival of patients with primary biliary
cirrhosis. Hepatology 1994;20:1482-1486.
36. Esquivel CO, Van Thiel DH, Demetris AG, Bernardos A, Iwatsuki
S, Markus B, et al. Transplantation for primary biliary cirrhosis. Gastroenterology
1988, 94: 1207- 1216.
37. Markus BH, Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Mazzaferro
U, Kiintmalm GB, et al. Efficacy of liver transplantation in patients with
primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1989, 320:1709-1713.
38. Eastell R, Dickson ER, Hodgson SF, Wiesner RH, Porayko
MK, Wahner HW, et al. Rates of vertebral bone loss before and after liver
transplantation in women with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1991;14:296-300.
39. Hubscher SG, Elias E, Buckies JAC, Mayer AD, McMaster P,
Neuberger JM. Primary biliary cirrhosis. Histological evidence of disease
recurrence after liver transplantation. J Hepatol 1993, 18: 173-184.
40. Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis.
N Engl J Med 1997; 336:691-695.
41. Cullen SN, Chapman R. The medical management of primary
sclerosing cholangitis. Sem Liver Dis 2006;26:52-61.
42. Mitchell SA, Bansi D, Hunt N, Christie J, Fleming K, Chapman
R. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing
cholangitis. Gastroenterology 2001; 121: 900-907.
43. Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA, LaRusso N, Lindor KD.
High dose ursodeoxycholic acid as a therapy for patients with primary sclerosing
cholangitis. Am J Gastroenterol 2001;96:1164-1169.
44. Olsson Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, Lindgren S,
Hultcrantz R, Folvik G, Bell H, et al High-dose ursodeoxycholic acid in primary
sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study.
Gastroenterology 2005; 129:1464-72.
45. Pardi DS, Loftus EV Jr, Kremers WK, Keach J, Lindor KD.
Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative
colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003:124:889-893.
46. Farkkila M, Karvonen AL, Nurmi H, Nuutinen H, Taavitsainen
M, Pikkarainen P, Karkkainen P. Metronidazole and ursodeoxycholic acid for
primary sclerosing cholangitis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology.
2004;40:1379-86.
47. Wagner A. Azathioprine treatment in primary sclerosing
cholangitis. Lancet 1971;2:663–4.
48. Olsson R, Broome U, Danielsson A, Hagerstrand I, Jarnerot
G, Loof L, et al. Colchicine treatment of primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 1995;108:1199–203.
49. Lindor KD, Wiesner RH, Colwell LJ, Steiner B, Beaver S,
LaRusso NF. The combination of prednisone and colchicine in patients with
primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1991;86:57–61.
50. LaRusso NF, Wiesner RH, Ludwig J, MacCarty RL, Beaver SJ,
Zinsmeister AR. Prospective trial of penicillamine in primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 1988;95:1036–42.
51. Wiesner R, Steiner B, LaRusso N. A controlled clinical
trial evaluating cyclosporine in the treatment of primary sclerosing cholangitis.
Hepatology 1991;14:63A.
52. Van Thiel DH, Carroll P, Abu-Elmagd K, Rodriguez-Rilo H,
Irish W, McMichael J, et al. Tacrolimus (FK 506), a treatment for primary
sclerosing cholangitis: Results of an open-label preliminary trial. Am J Gastroenterol
1995;90:455–9.
53. Knox TA, Kaplan MM. Treatment of primary sclerosing cholangitis
with oral methotrexate. Am J Gastroenterol 1991; 86:546–52. 65.
54. Knox TA, Kaplan MM. A double-blind controlled trial of
oral-pulse methotrexate therapy in the treatment of primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 1994;106:494–9.
55. Bharucha AE, Jorgensen R, Lichtman SN, LaRusso NF, Lindor
KD. A pilot study of pentoxifylline for the treatment of primary sclerosing
cholangitis. Am J Gastroenterol 2000;95:2338–42.
56. Angulo P, Bharucha AE, Jorgensen RA, DeSotel CK, Sandborn
WJ, Larusso NF, et al. Oral nicotine in treatment of primary sclerosing cholangitis:
A pilot study. Dig Dis Sci 1999;44:602–7.
57. Stiehl A, Rudolph G, Kloters-Plachky P, Sauer P, Walker
S. Development of dominant bile duct stenoses in patients with primary sclerosing
cholangitis treated with ursodeoxycholic acid: outcome after endoscopic treatment.
J Hepatol 2002;36:151-156.
58. Stielh A, Rudolph G, Sauer P, et al., Efficacy of ursodeoxycholic
acid treatment and endoscopic dilatation of major duct stenoses in primary
sclerosing cholangitis. An 8-year prospective study. J Hepatol 1997;26:560-566.
59. Kaplan Lee YM, Kaplan MM. Management of primary sclerosing
cholangitis. Am J Gastroenterol 2002;97:528-534.
60. Berr F, Wiedmann M, Tannapfel A, Halm U, Kohlhaw KR, Schmidt
F, et al, Photodynamic therapy for advanced bile duct cancer: evidence for
improved palliation and extended survival. Hepatology 2000;31:291-298.
61. Harrison J, McMaster P. The role of orthotopic liver transplantation
in the management of sclerosing cholangitis. Hepatology 1994; 20:14-19.
62. Broome U, Eriksson LS. Assessment for liver transplantation
in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 1994; 20:654-659.
63. Graziadei IW, Wiesner RH, Marotta PJ, Porayko MK, Hay JE,
Charlton MR, et al. Long-term results of patients undergoing liver transplantation
for primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999;30:1121–7.
64. Graziadei IW. Recurreence of primary sclerosing cholangitis
after liver transplantation. Liver Transp 2002;8:575-81.
65. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety
of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis
of pregnancy. Gastroenterology 2005; 129:894-901.
66. Ros E, Navarro S, Bru, C, Gilabert R, Bianchi L, Bruguera
M. Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli's syndrome.
Lancet 1993;342:404-6
67. Carey JB, Williams G. Relief of the pruritus of jaundice
with a bile acid sequestering resin. JAMA 1961,176:432.
68. Bloomer JR, Boyer JL. Phenobarbital effects in cholestatic
liver diseases. Ann Intern Med 1975, 82:310-317.
69. Bachs L, Parés A, Elena M, Piera C, Rodés
J. Comparison of rifampicin with phenobarbitone for treatment of pruritus
in biliary cirrhosis. Lancet 1989, l: 574- 576.
70. Bachs L, Parés, Elena M, Piera C, Rodés J.
Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis.
Gastroenterology 1992, 102: 2077- 2080.
71. Wolfhagen FHJ, Sternieri E, Hop WCJ, Vitale G, Bertolotti
M, Van Buuren HR. Oral naltrexone treatment for cholestatic pruritus: a double-blind,
placebo-controlled study. Gastroenterology 1997;113: 1264-1269.
72. Terg R, Coronel E, Sorda J, Munoz AE, Findor J. Efficacy
and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover,
double blind, placebo-controlled study J Hepatol2002;37:717-22.
73. Parés A, Cisneros L, Salmerón JM, Caballería
L, Mas A, Torras A, Rodés J. Molecular adsorbent recirculating system:
A new procedure for relieving intractable pruritus in patients with primary
biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004;99:1105-10.
74. Guañabens N, Parés A, del Rio L, Roca M,
Gomez R, Muñoz J, et al. Sodium fluoride prevents bone loss in primary
biliary cirrhosis. J Hepatol 1992, 15:345-349.
75. Guañabens N, Parés A, Monegal A, Peris P,
Pons F, Alvarez L, et al. Etidronate versus fluoride for treatment of osteopenia
in primary biliary cirrhosis: preliminary results after 2 years. Gastroenterology
1997;113:219-224.
76. Guañabens N, Parés A, Ros I, Alvarez L, Pons
F, Caballeria L, et al. Alendronate is more effective than etidronate for
increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis.
Am J Gastroenterol. 2003;98:2268-74.
77. Guañabens N, Vazquez I, Alvarez L, Pons F, Caballería
L, Cerdá D, Peris P, Monegal A, Parés A. Alendronate 70 mg once-weekly
is more effective and has better tolerability than Alendronate 10 mg daily
in the treatment of osteopenia associated with primary biliary cirrosis. J
Bone Miner Res 2005;20:S279.
78. Zein CO, Jorgensen RA, Clarke B, Wenger DE, Keach JC, Angulo
P, Lindor KD. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary
cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology 2005;42:762-71.
79. Crippin JS, Jorgenson RA, Dickson ER, Lindor KD. Hepatic
osteodystrophy in primary biliary cirrhosis. Effects of medical treatment.
Am J Gastroenterol 1994;89:47-50.
80. Olsson R, Mattson LA, Obrant K, Mellstrom D. Estrogen-progesterone
therapy for low bone mineral density in primary biliary cirrhosis. Liver 1999;19:188-192.
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Tabla 1. Tratamiento de la colangitis esclerosante primaria
con ácido ursodesoxicólico.
| Autor |
Año |
N casos
|
Dosis AUDC |
Duración meses |
Mejoría bioquímica |
Mejoría síntoma |
Mejoría histológica |
O’Brian
Beuers
Lo
Stiehl
De Maria
Lindor
Van Hoogstratten
Mitchell
Harnois
Okolicksany
Olsson |
1991
1992
1992
1994
1996
1997
1998
2001
2001
2002
2004 |
12
6
23
20
59
105
48
26
30
86
110
|
10 mg/kg
13-15 mg/kg
10 mg/kg
750 mg
600 mg
13-15 mg/kg
10 mg/kg
20-25 mg/kg
25-30 mg/kg
8-13 mg/kg
17-23 mg/kg |
30
12
24
12-48
24
24
24
24
12
-
60 |
Si
Si
Si
Si
No
Si
Si
Si
Si
Si
Si |
Si
No
No
No
ND
No
No
No
ND
Si
No |
ND
Si
No
Si
ND
No
ND
Si
ND
No
ND |
ND: no determinada
Adaptado de referencias 2 y 41.
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Tabla 2. Suplementos nutricionales y vitamínicos en
la cirrosis biliar primaria
· 25-hidroxivitamina D (266 µg cada 15-21 días)
· Calcium (1500 mg calcio elemento/día)
· Vitamina A (50000 IU cada 15 días)
· Vitamina E (200 mg/día)
· Vitamina K (10 mg/ 7-15 día)
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Figura 1. Cambios histológicos de los
pacientes con cirrosis biliar primaria que recibieron ácido ursodesoxicólico
o placebo (referencia 10).
E: Estadio ; IP: inflamación portal; NPP: necrosis parcelar periférica;
NL: necrosis lobulillar; PD: proliferación ductular; COL: colestasis
. * p<0.05; ** p<0.06
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Figura 2. Probabilidad de supervivencia de
los pacientes con cirrosis biliar primaria y buena respuesta bioquímica
al año de tratamiento con ácido ursodesoxicólico. No
hay diferencias significativas en comparación a la supervivencia estimada
en la población general de la misma edad y sexo (referencia 20).
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Figura 3. Probabilidad de supervivencia de
los pacientes con cirrosis biliar primaria sin buena respuesta bioquímica
al año de tratamiento con ácido ursodesoxicólico. Hay
una mejoría significativa de la supervivencia si se compara con la
supervivencia estimada según el índice de riesgo de la Clínica
Mayo, pero una supervivencia significativamente menor que la estimada en la
población general de la misma edad y sexo (referencia 20).
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Figura 4. El tratamiento combinado con ácido
ursodesoxicólico y metronidazol se asocia a una mejoría histológica
y colangiográfica en los pacientes con colangitis esclerosante primaria
(referencia 46).
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Figura 5. Pauta terapéutica de las
complicaciones de la cirrosis biliar primaria.
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