El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una
enfermedad con un sustrato anatomopatológico caracterizado por unas
lesiones hepáticas similares a las producidas por el alcohol pero que
aparecen en sujetos que no consumen cantidades tóxicas de alcohol.
El término HGNA engloba un amplio espectro de lesiones que incluyen
la esteatosis simple, la estetaohepatitis propiamente dicha con vacuolas grasas,
cambios necroinflamatorios y/o un grado variable de fibrosis y finalmente
una cirrosis hepática. El HGNA constituye en la actualidad una de las
causas más frecuentes de enfermedad hepática y su prevalencia
va en aumento en paralelo con los factores asociados al mismo. A pesar de
los avances que se han producido en los últimos años, la patogenia
y la historia natural de esta enfermedad no son bien conocidas y no existe
un tratamiento eficaz de la misma (1,2).
El diagnóstico de HGNA debe establecerse en aquellos
sujetos que presentan algún factor de riesgo, relacionado con el síndrome
metabólico como obesidad, diabetes tipo 2, dislipemia, especialmente
hipertrigliceridemia o hipertensión ya que se considera que el HGNA
es el componente hepático de dicho síndrome. Mas raramente el
HGNA puede estar relacionado con una pérdida rápida de peso,
cirugía reciente para tratamiento de la obesidad mórbida, ingesta
de algunos fármacos que pueden inducir esteatohepatitis y alteraciones
metabólicas congénitas (tabla 1). El diagnóstico de HGNA
también debe considerarse en sujetos con una elevación persistente
y moderada de transaminasas de etiología no aclarada o que presentan
una hepatomegalia aislada. Ante la sospecha diagnóstica debe efectuarse
una historia clínica y unas determinaciones analíticas que pueden
aportar datos que apoyen el diagnóstico, en una segunda fase solicitar
alguna prueba de imagen y finalmente valorar la indicación de la biopsia
hepática que es la prueba que permite efectuar el diagnóstico
con certeza (3,4) (figura 1).
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Manifestaciones clínicas y determinaciones
analíticas
En los pacientes con sospecha de HGNA deben investigarse los
antecedentes de una enfermedad hepática de otra etiología y
sobre todo, descartar el consumo excesivo de alcohol. Par ello es necesario
el interrogatorio del paciente y de sus familiares, así como valorar
algunas pruebas analíticas como el cociente AST/ALT. También
debe interrogarse sobre el consumo reciente de fármacos hepatotóxicos.
Los pacientes suelen estar asintomáticos o presentar manifestaciones
clínicas inespecíficas como astenia o molestias en hipocondrio
derecho. A la exploración física la única anomalía
que puede existir es una hepatomegalia. Es importante registrar el peso, la
talla y el índice de masa corporal.
En cuanto a las determinaciones analíticas, en primer
lugar deben solicitarse pruebas completas de función hepática.
Habitualmente los pacientes presentan una elevación de las transaminasas,
siendo el cociente alaninoaminotransferasa (ALT)/ aspartatoaminotransferasa
(AST) superior a 1, al revés de lo que sucede en general en la hepatopatía
alcohólica. El aumento de los niveles séricos de ALT y AST puede
ser la única alteración biológica, aunque los pacientes
también suelen presentar una moderada elevación de gammaglutamil
transpeptidasa y de fosfatasa alcalina. El resto de pruebas de función
hepática son normales, excepto en los pacientes en que la enfermedad
está en fase de cirrosis que pueden presentar una elevación
de la bilirrubina, un descenso de la albúmina y de la tasa de protrombina
y una trombopenia (5,6,7).
Debe excluirse la existencia de una enfermedad hepática de otra etiología
que también pueden manifestarse con una hipertransaminasemia aislada.
Para ello es necesario determinar los marcadores virales, antigeno de superficie
del virus B y anticuerpos antihepatitis C, los anticuerpos antitisulares,
metabolismo del cobre, cupremia, cupruria y ceruloplasmina, metabolismo del
hierro, alfa-1 antitripsina, anticuerpos antiendomisio y función tiroidea.
La mitad de los pacientes presentan una ferritina sérica
elevada con una saturación de la transferrina normal. También
se ha descrito una mayor prevalencia de heterocigotos para el gen de la hemocromatosis.
También es frecuente que los pacientes con HGNA presenten títulos
bajos de anticuerpos antitisulares.
Otras alteraciones biológicas de los pacientes con HGNA
están relacionadas con el factor etiológico. Así es frecuente
encontrar una elevación de los lípidos séricos, especialmente
una hipertrigliceridemia, una hiperglicemia y un aumento de la resistencia
a la insulina. Por ello, debe determinarse perfil lipídico, glicemia
basal y hemoglobina glicosilada.
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Pruebas de imagen
Una vez establecido el diagnóstico de sospecha por clínica
y analítica debe completarse el estudio mediante una prueba de imagen
como la ultrasonografía, la tomografía axial computada y la
resonancia nuclear magnética. Mediante estas técnicas pueden
descartarse alteraciones de las vías biliares y lesiones focales. Estas
técnicas permiten, además, visualizar con facilidad la existencia
de un depósito aumentado de grasa en el hígado. La ecografía
es la técnica más asequible y económica y por tanto sería
la técnica a utilizar en primer lugar. La sensibilidad y especificidad
de la ecografía para el diagnóstico de la esteatosis son altas
y, además, comparando la ecogenicidad del parénquima hepático
con la de otras estructuras vecinas como la vesícula biliar y el riñón
puede efectuarse una estimación semicuantitativa del grado de esteatosis.
La tomografía axial es más específica pero también
más costosa. Aunque el depósito de grasa en el hígado
suele ser difuso, en ocasiones la esteatosis puede ser focal y las áreas
libres de grasa pueden dar falsas imágenes sugestivas de neoformación.
En estos casos la resonancia nuclear magnética puede ser de utilidad.
En las fases avanzadas del HGNA las pruebas de imagen también pueden
mostrar cambios sugestivos de cirrosis o signos de hipertensión portal.
La limitación de todas estas pruebas de imagen es que no permiten distinguir
la esteatosis simple de la esteatohepatitis o de la esteatohepatitis con fibrosis
(3).
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Biopsia hepática
El diagnóstico de certeza de la esteatosis y de la esteatohepatitis
no alcohólica debe establecerse mediante la biopsia hepática.
Las alteraciones que pueden observarse en la biopsia son esteatosis, en general
macrovacuolar, infiltrados inflamatorios, balonamiento de los hepatocitos,
focos de necrosis, hialina de Mallory y un grado mayor o menor de fibrosis.
Dependiendo de la combinación de lesiones que se observan en la biopsia
puede establecerse la fase de la enfermedad. Cuando ya existe una cirrosis
tanto la esteatosis como los cambios inflamatorios pueden haber desaparecido,
por lo que el diagnóstico etiológico debe hacerse por exclusión
al descartar otras causas y presentar el paciente alguno de los factores asociados
(7).
La biopsia hepática también sirve para establecer
la gravedad de las lesiones y, en este sentido, se ha propuesto una clasificación
que es aceptada por la mayoría de autores. La esteatosis se clasifica
en 3 grados según afecte a un 33%, entre el 33 y el 66% o a más
del 66% de los hepatocitos, respectivamente. En cuanto a la esteatohepatitis,
el sistema de puntuación establece la actividad según la intensidad
del daño hepático y de la inflamación y el estadío
según la intensidad de la fibrosis. La EHNA grado 1 o leve presenta
esteatosis, balonamiento ocasional de los hepatocitos y ligera inflamación
lobulillar o portal. El grado 2 o moderado se caracteriza por esteatosis más
marcada, balonamiento evidente e infiltrados inflamatorios más intensos
que el grado 1. La EHNA grado 3 o intensa presenta esteatosis importante,
balonamiento e inflamación tanto lobulillar como portal. En relación
a la fibrosis el estadío 1 incluiría la fibrosis perisinusoidal
especialmente centrolobulillar, el estadío 2 fibrosis perisinusoidal
y portal, el estadío 3 igual que el anterior más puentes de
fibrosis y el estadío 4 cirrosis (8) (tabla 2).
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Papel de la biopsia hepática
en el diagnóstico del HGNA
No existe ninguna duda de que la biopsia hepática es
el único método eficaz para el diagnóstico de certeza
de esta entidad. Sin embargo, la necesidad de la biopsia hepática en
la práctica clínica es todavía objeto de controversia.
Ello es debido a que los pacientes están en general asintomáticos,
que el pronóstico en la mayoría de los casos es bueno, que no
existe un tratamiento bien establecido para estos pacientes y que la biopsia
es una técnica con un coste y un riesgo que debe ser tenido en cuenta.
Por todo ello, muchos autores consideran que desde el punto de vista práctico
es suficiente con establecer el diagnóstico de sospecha y controlar
periódicamente al paciente.
La utilidad de la biopsia hepática no se limita únicamente
a confirmar el diagnóstico, sino que permite distinguir entre esteatosis
pura y esteatohepatitis y clasificar a los pacientes según la intensidad
de las lesiones hepáticas. Este hecho es importante ya que un porcentaje
elevado de pacientes ya presenta una fibrosis intensa en la biopsia inicial
y estudios recientes han mostrado que en pacientes con transaminasas normales
puede observarse todo el espectro de lesiones, incluida una fibrosis avanzada
(9). La posibilidad de determinar la intensidad de las lesiones permite establecer
el pronóstico de los pacientes. Asimismo, debido a la heterogeneidad
de los pacientes, la práctica de una biopsia hepática es imprescindible
antes de incluir a un paciente en un estudio terapéutico para poder
interpretar los resultados de manera correcta.
Se han efectuado varios intentos para identificar a los pacientes
con mayor probabilidad de presentar lesiones avanzadas en los que estaría
especialmente indicada la biopsia. Entre estos factores, los más constantes
son la edad superior a 45 años, un índice de masa corporal igual
o superior a 30 y la diabetes tipo 2 (10).
Ante un paciente con el diagnóstico de sospecha de un
HGNA se le debe informar de la utilidad de la biopsia hepática para
el diagnóstico, de las ventajas e inconvenientes de efectuar la biopsia
en esta enfermedad y se le debe hacer copartícipe de la decisión
de practicar esta exploración.
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Métodos no invasivos para evaluar
la fibrosis hepática en el HGNA
La fibrosis, al igual que sucede en enfermedades hepáticas
de otra etiología, es uno de los factores que condicionan la progresión
de las lesiones hepáticas en el HGNA. Actualmente la existencia e intensidad
de la fibrosis debe establecerse mediante la biopsia hepática, exploración
que, como se ha indicado, tiene un coste relativamente elevado y que no está
exenta de riesgo, por lo que no puede prodigarse para valorar la evolución
de las lesiones y la eficacia de potenciales tratamientos. Otra de las limitaciones
de la biopsia hepática es el posible error de muestra. En este sentido,
se conoce que en la hepatitis crónica por virus C el error de muestra
representa la variación en un estadío o en un grado de la escala
Metavir en un 30% de las biopsias. En el HGNA este aspecto se ha analizado
en un solo estudio, observándose una buena correlación en el
grado de esteatosis, siendo menor la concordancia entre las distintas muestras
cuando se valoraba el balonamiento de los hepatocitos o la fibrosis perisinusoidal.
En este estudio, además, en 6 de 17 pacientes en los que en una muestra
de la biopsia existía fibrosis en puente en otra muestra la fibrosis
era leve o estaba ausente (11). Por el contrario, prácticamente no
existieron variaciones en el diagnóstico efectuado por diferentes observadores.
Por todo lo anterior, al igual que en otras enfermedades hepáticas,
en el HGNA es necesario disponer de métodos no invasivos capaces de
valorar la evolución de la fibrosis.
Desde hace años se ha intentado identificar marcadores
séricos de fibrosis, sin que ninguno de ellos haya mostrado una sensibilidad
y especificidad suficientes para su aplicación clínica. Por
ello, más recientemente se han descrito varios índices que combinan
datos clínicos y de laboratorio de fácil determinación.
Estos índices han sido validados en pacientes con hepatitis crónica
por virus C, aunque posiblemente puedan ser aplicados a enfermedades de otra
etiología. Entro estos índices destaca el fibroscore desarrollado
en Francia que incluye la bilirrubina total, la GGT, la apolipoproteína
A1, la haptoglobina y la a 2-macroglobulina (12), el índice desarrollado
por Forns y cols. (13) que incluye la edad, la GGT, el colesterol, la cifra
de plaquetas y el tiempo de protrombina y un índice descrito por investigadores
europeos que incluye la edad, el ácido hialurónico, el péptido
del procolágeno tipo III y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa
(14). Todos estos índices discriminan bien a los pacientes sin fibrosis
o con fibrosis mínima y los pacientes con fibrosis avanzada, siendo
poco sensibles para detectar a los pacientes con grados intermedios de fibrosis.
Otro de los inconvenientes de estos índices es que están diseñados
para medir la intensidad de la fibrosis, cuando para establecer el pronóstico
de los pacientes sería más útil disponer de marcadores
de fibrogénesis. A pesar de sus limitaciones estos índices son
de indudable utilidad para controlar la evolución de los pacientes
y la respuesta a posibles tratamientos. En el hígado graso no alcohólico
estos índices no han sido evaluados, aunque es posible que puedan tener
su aplicación. En esta enfermedad únicamente se ha efectuado
un estudio que sugiere que el ácido hialurónico permite diferenciar
a los pacientes con HGNA y fibrosis intensa (15).
Recientemente se han desarrollado un nuevo procedimiento no
invasivo, la elastografía transitoria (FibroScan) que es un método
simple y reproducible que permite determinar la elasticidad hepática
(16,17). En pacientes con hepatitis crónica C se ha observado una buena
correlación entre la elasticidad hepática y el grado de fibrosis,
de manera que valores de elasticidad hepática superiores a 8.7 y 14.5
kilopascales, indican fibrosis grado 2 y grado 4 respectivamente. En la hepatitis
crónica C la medición de la elasticidad hepática permitiría
reducir la práctica de biopsias de seguimiento. Esta técnica
también está siendo utilizada con buenos resultados en enfermedades
de otra etiología como la cirrosis biliar primaria y en pacientes sometidos
a trasplante hepático. La elastografía transitoria aún
no ha sido evaluada en el HGNA y, aunque puede ser de evidente utilidad, falta
determinar la posible interferencia sobre los resultados del depósito
masivo de grasa en el hígado. Por otra parte, la aplicabilidad de esta
técnica posiblemente sea baja en los pacientes con HGNA y obesidad,
especialmente en aquellos con obesidad mórbida.
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Problemas diagnósticos en el
HGNA
Ya se ha señalado que en muchas ocasiones el diagnóstico
de HGNA se efectúa por exclusión una vez descartadas otras causas
de enfermedad hepática. Sin embargo, existen algunas situaciones en
las que el diagnóstico de HGNA aislado o bien asociado a una enfermedad
hepática de otra etiología puede ser difícil.
En ocasiones el diagnóstico diferencial entre el hígado
graso alcohólico y no alcohólico es difícil debido a
que no hay un consenso en el consumo máximo de alcohol permitido para
clasificar una esteatosis como no alcohólica. Algunos autores defienden
unos criterios de consumo muy restrictivos como un máximo de 20 g de
alcohol a la semana, mientras que los criterios de otros autores son mucho
más laxos llegando a aceptar un consumo de hasta 30 g por día.
Lo correcto sería considerar un consumo máximo de 20 g por día
o 140 g a la semana, insistiendo en una valoración del consumo de alcohol
lo más cuidadosa posible ya que los parámetros biológicos
son de poca ayuda en un caso concreto. Por otra parte, estudios epidemiológicos
demuestran que el alcohol y la obesidad tienen un efecto sinérgico
en el desarrollo de esteatosis hepática, siendo difícil de precisar
el peso de cada uno de estos factores en las lesiones hepáticas (18).
En una serie amplia de biopsias con signos histológicos
de esteatohepatitis, Brunt y cols observaron que en el 22% de las mismas existían
evidencias de otra enfermedad hepática, en la mayoría de los
casos relacionada con el virus de la hepatitis C (19). Este hecho sugiere,
además, que la esteatosis simple se asocia a otra enfermedad hepática
en una proporción mucho mayor. La asociación entre HGNA y hepatopatía
crónica por virus C se debe en parte a la elevada incidencia de obesidad,
de manera que la existencia de esteatosis es superior en los pacientes con
una hepatitis crónica por virus C y sobrepeso, independientemente del
genotipo del virus, aunque factores relacionados con el virus también
contribuyen al desarrollo de esteatosis en la hepatitis crónica por
virus C, siendo más frecuente en los pacientes con genotipo 3 (20).
El diagnóstico de HGNA en los pacientes con hepatitis crónica
C es importante ya que la esteatosis favorece en estos pacientes el desarrollo
de fibrosis y disminuye la eficacia del tratamiento antiviral (21). También
se ha descrito que la obesidad incrementa la hepatotoxicidad de algunos fármacos
y que en pacientes con déficit de a-1 antitripsina predispone a una
enfermedad más avanzada.
La cirrosis es etiquetada de criptogenética cuando no
se puede identificar una etiología específica. Muchos pacientes
con una cirrosis criptogenética presentan uno o varios componentes
del síndrome metabólico por lo que en ellos la cirrosis podría
considerarse la fase final del HGNA (22). El diagnóstico, de todas
maneras no es fácil ya que en estas fases avanzadas de la enfermedad
la esteatosis puede haber desaparecido por completo, al igual que los cambios
inflamatorios que, de persistir, son inespecíficos y tampoco existe
fibrosis perisinusoidal centrolobulillar cuando la arquitectura hepática
normal ha sido sustituida por nódulos de regeneración.
Existen evidencias que sugieren una relación entre el
HGNA y el carcinoma hepatocelular. En este sentido, tanto estudios en explantes
de hígado previos al trasplante hepático como estudios epidemiológicos
han mostrado que la obesidad y la diabetes son más frecuentes en los
pacientes con cirrosis hepática criptogenética y carcinoma hepatocelular
(23,24). También se ha sugerido que la esteatosis podría favorecer
el desarrollo de cáncer en pacientes infectados por el virus C (25).
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Conclusión
El diagnóstico de HGNA debe sospecharse en sujetos con
uno o más factores de riesgo, generalmente componentes del síndrome
metabólico, que presentan una moderada alteración de las pruebas
de función hepática y en los que se han excluido otras causas
de enfermedad hepática. Las manifestaciones clínicas y analíticas
son poco específicas y las técnicas de imagen muestran los cambios
sugestivos de esteatosis pero no permiten distinguir la presencia de lesiones
más avanzadas como fibrosis. El diagnóstico de certeza del HGNA
debe efectuarse mediante biopsia hepática que permite además,
distinguir entre esteatosis simple y esteatohepatitis y establecer el grado
e intensidad de las lesiones. Es conveniente la búsqueda de marcadores
séricos y/o técnicas de imagen que permitan evitar la práctica
de una biopsia hepática o indicar el momento más adecuado para
su realización.
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Pie de figura
Procedimiento a seguir en un paciente ante la sospecha de hígado
graso no alcohólico.
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Tabla 1. Hígado graso no alcohólico
Primario (componente hepático del síndrome
metabólico)
- Obesidad
- Diabetes tipo 2
- Dislipemia
- Hipertensión
Secundario
Fármacos
- Amiodarona
- Maleato de perhexilina
- Tamoxifeno
- Estrógenos
- Nifedipina
- Corticosteroides
Enfermedades metabólicas
- Abetalipoproteinemia
- Síndrome de Weber-Chistian
- Galactosemia
- Tirosinemia
Otras causas
- Técnicas quirúrgicas para le tratamiento de la obesidad
- Desnutrición
- Nutrición parenteral total
- Tóxicos industriales
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Tabla 2. Clasificación del hígado graso
no alcohólico según la intensidad de las lesiones
Esteatosis
Grado 1: <33% de los hepatocitos
Grado 2: 33%-66% de los hepatocitos
Grado 3: >66% de los hepatocitos
Esteatohepatitis
Actividad necroinflamatoria
Grado 1 (leve): esteatosis <66% de los hepatocitos, balonamiento ocasional
de los hepatocitos de la zona 3, inflamación lobulillar e infiltrado
por polimorfonucleares leve, inflamación portal mínima o inexistente.
Grado 2 (moderada): esteatosis, balonamiento evidente, inflamación
lobulillar e infiltrado por polimorfonucleares más intensos que en
el grado 1, especialmente en zona 3, inflamación portal leve o moderada.
Grado 3 (intensa): esteatosis, balonamiento difuso de los hepatocitos, infiltración
difusa por polimorfonucleares, inflamación portal leve o moderada.
Fibrosis
Estadío 1: fibrosis perisinusoidal y/o pericelular en zona 3.
Estadío 2: fibrosis perisinusoidal y/o pericelular en zona 3 y fibrosis
portal.
Estadío 3: fibrosis portal intensa y puentes de fibrosis.
Estadío 4: cirrosis.
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