Panel de Expertos Febrero 2006
Porfiria cutánea tarda
Félix Alegre y Jorge Quiroga
Unidad de Hepatología.
Dpto. de Medicina Interna y Área de Enfermedades Digestivas.
Clínica Universitaria de Navarra.
Universidad de Navarra. Pamplona.
Introducción
Las porfirias son enfermedades caracterizadas por defectos
en la síntesis del grupo hem, cuya cascada metabólica está
esquematizada en la Figura 1. Pueden clasificarse en función del defecto
enzimático, pero también según la localización
princeps del defecto (hepática o eritropoyética), la forma de
presentación (aguda o no) y las manifestaciones clínicas predominantes
(cutánea o neurovisceral). En la tabla 1 se resume una clasificación
de las porfirias que incluye nomenclatura, enzima y paso metabólico,
tipo de herencia y características clínicas.
La porfiria cutánea tarda (PCT) es la más frecuente
de las porfirias, y engloba un conjunto heterogéneo de procesos que
conllevan un déficit en la actividad de la uroporfirinógeno
decarboxilasa (UROD) hepática. Se produce como consecuencia un exceso
de uroporfirinas y porfirinas parcialmente decarboxiladas, que se oxidan irreversiblemente
y que al depositarse en la piel, y tras fotoexposición provocan el
cuadro cutáneo clásico de la enfermedad.
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Epidemiología
La prevalencia de PCT es muy variable, habiéndose observado
en diversos estudios cifras de entre 1/5000 y 1/25000 o menos (1). Estas diferencias
pueden ser debidas, al menos en parte, a una distinta frecuencia de exposición
a factores desencadenantes de la enfermedad.
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Clasificación
y patogenia
Como ya se ha señalado, la PCT se debe a un defecto
de UROD, quinto enzima implicado en la síntesis del grupo hem. Se trata
de un polipéptido de 42 kDa codificado por un gen localizado en el
cromosoma 1p34, de 4 kb de DNA y que contiene 10 exones. La enzima activa
es un homodímero (2).
Tipos de porfiria cutánea tarda:
Se distinguen tres tipos fundamentales de PCT (1). Otros cuadros
específicos que podrían incluirse dentro del espectro clínico
de la PCT son también la porfiria cutánea tarda tóxica
y la porfiria hepatoeritropoyética (3).
- Tipo I o esporádico: corresponde al 75-80% de los
casos de PCT. Se caracteriza por una deficiencia adquirida de actividad de
UROD de aproximadamente el 50% que se limita al tejido hepático, con
actividad conservada en el resto de órganos. Se postula un origen adquirido
a través de la interacción de diversos factores ambientales,
con una predisposición genética que parece favorecer un mecanismo
de daño por alteración del metabolismo oxidativo del hierro
en el hígado. Su asociación con diversos desencadenantes que
se comentan posteriormente, tales como sobrecarga férrica, alcohol,
estrógenos e infección por virus de la hepatitis C (VHC) entre
otros, es evidente.
- Tipo II o familiar: corresponde al 20-25% de los casos de
PCT. Se caracteriza por una herencia autosómica dominante (se han descrito
más de 45 mutaciones distintas), pero con una baja penetrancia (menor
del 10%, por lo que la ausencia de historia familiar es también frecuente)
(2,3). La deficiencia de UROD es también del 50%, pero afecta a todos
los órganos de la economía.
- Tipo III. Similar al tipo I, con disminución de actividad
de UROD restringida sólo al hígado, pero con asociación
familiar.
- Porfiria cutánea tarda tóxica: originada tras
la exposición a diversos tóxicos como los hidrocarbonos polihalogenados
y herbicidas triacinos, que causan enfermedad dependiente de la dosis en la
mayoría de los sujetos expuestos (4).
- Porfiria hepatoeritropoyética. Se trata de una porfiria
rara, que se manifiesta en los primeros años de vida y es debida a
una deficiencia significativa de UROD. Causada por mutaciones del enzima en
homocigosis o heterocigosis doble (al menos una de las mutaciones debe cursar
sin pérdida completa de la función, para ser compatible con
la vida), la actividad enzimática está reducida a sólo
el 5-10% del valor normal (5). Si bien podría considerarse la forma
homocigota de la PCT familiar, muy pocas de las mutaciones identificadas en
la porfiria hepatoeritropoyética se han visto también en asociación
con la PCT.
Factores precipitantes:
Los factores precipitantes de PCT más frecuentemente
descritos son: la sobrecarga férrica, la infección por el VHC,
el alcohol, los estrógenos y la exposición a ciertos tóxicos
(1). También se han implicado otras infecciones virales como el virus
de la hepatitis B (VHB) y el virus de la inmundeficiencia humana (VIH). No
obstante, el hecho de que sólo una pequeña parte de los sujetos
expuestos a esos agentes desarrollen PCT muestra claramente la importancia
de una predisposición genética. Muchas veces se asocia más
de un factor predisponente (6).
- Alteración del metabolismo del hierro. Se ha observado
hasta en el 60% de los casos de PCT un aumento de la sideremia, y en más
del 80% de los casos de PCT siderosis hepática. También se ha
demostrado que las mutaciones del gen de la hemocromatosis (HFE) son más
frecuentes en la PCT que en la población general (7,8). Además
de ser evidente un empeoramiento de la enfermedad con la sobrecarga de hierro,
también se observa una clara mejoría asociada con la reducción
de los niveles de hierro. No obstante, y a pesar de todo ello, menos del 10%
de los pacientes con sobrecarga férrica patológica desarrollan
PCT (9).
- Infección por el VHC. Aunque existen grandes variaciones
geográficas en la asociación entre PCT y VHC (probablemente
en relación con una distinta prevalencia de infección de VHC
en las distintas áreas geográficas consideradas), ésta
es indiscutible (4,10-12). Las cifras más altas de asociación
con el VHC se dan en la Europa mediterránea (más del 75% en
Italia y España), Polonia, Japón y Estados Unidos. Menor es
la asociación en Australia, Nueva Zelanda, Irlanda y Norte de Europa.
Se han propuesto varios mecanismos que pueden explicar esta relación:
aumento del hierro en células hepáticas, aumento del stress
oxidativo y de la producción de radicales libres, alteración
de la expresión del mRNA del citocromo P-450 y reducción de
la concentración intracelular de glutatión. La prevalencia de
PCT en individuos con infección por VHC es del 1 al 5%. En la actualidad
la infección por VHC es el principal factor predisponente a PCT en
los países en los que la prevalencia de esta infección es alta.
- Ingesta crónica de alcohol (4,13). Se han propuesto
diversos mecanismos patogénicos que incluyen aumento de la absorción
de hierro, aumento de producción de radicales libres, reducción
de síntesis de hem por inhibición de enzimas intermediaras (UROD,
ALA dehidratasa), estimulación de ALA sintetasa, aumento de requerimientos
de hem en el hígado y efecto porfirinogénico por metabolitos
del alcohol como acetaldehído o acetato.
- Estrógenos. Diversos estudios muestran un aumento
de casos y exacerbaciones de PCT de forma comparativa con respecto a grupos
controles en pacientes con neoplasia de próstata tratados con estrógenos,
en mujeres con tratamiento hormonal sustitutivo y en mujeres con toma de contraceptivos
orales. Ocasionalmente la PCT se desarrolla durante el embarazo, y también
puede precipitarse tras el parto.
- Otras infecciones virales. La asociación de PCT con
VHB y VIH, aunque menor y más discutida que con el VHC (14,15), también
se ha observado en varios estudios.
- Enfermedad renal crónica y diálisis. Se ha
demostrado una mayor frecuencia de PCT en relación con enfermedad renal
crónica y hemodiálisis, estableciéndose como posibles
mecanismos patogénicos un aclaramiento deficiente de porfirinas, un
acúmulo de productos como hierro y aluminio, y un déficit de
eritropoyesis secundario a disminución de la síntesis de eritropoyetina.
- Miscelánea. También se ha observado una asociación
de la PTC con otras muchas enfermedades: diabetes, hemofilia, artritis reumatoide,
lupus eritematoso discoide y sistémico, síndromes linfo y mieloproliferativos,
tumores, anemia sideroblástica, talasemia,… El significado de
estas asociaciones no se ha establecido.
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Cuadro clínico
La PCT es una enfermedad hepática con efectos secundarios
en la piel: aunque los síntomas de la PCT son fundamentalmente cutáneos,
es en el hígado donde se encuentra el defecto metabólico que
causa la enfermedad.
La PCT esporádica o tipo I generalmente se presenta
en la edad media de la vida; la PCT familiar o tipo II generalmente es de
inicio algo más precoz, en la tercera década de la vida (6).
· Cuadro cutáneo.
El síntoma cardinal de la PCT es la fotosensibilidad,
con manifestaciones cutáneas en áreas fotoexpuestas, sobre todo
en cara, brazos y dorso de manos. Las lesiones no son, sin embargo, específicas,
y el cuadro clínico cutáneo de la PCT es indistinguible del
de otras porfirias cutáneas, como la porfiria variegata y la coproporfiria
hereditaria.
La fragilidad cutánea es uno de los síntomas
más característicos. También son muy frecuentes las lesiones
vesiculosas y ampollosas de pequeño tamaño (habitualmente 0,5
a 1 cm de diámetro, aunque en ocasiones llegan a 3 cm), que aparecen
después de la exposición a la luz solar, o de pequeños
traumatismos y que posteriormente tardan varias semanas en curar, dejando
cicatrices atróficas hipo o hiperpigmentadas. En ocasiones pueden desarrollarse
pápulas blanquecinas sobre áreas bullosas previas.
La hipertricosis es habitual, sobre todo en la zona malar y
periorbitaria y en ocasiones en las orejas y brazos. También la hiperpigmentación
cutánea generalizada en zonas de exposición solar es común.
Aunque menos frecuentes, no es raro encontrar también áreas
de alopecia y lesiones esclerodermiformes hipopigmentadas.
La anatomía patológica de las lesiones cutáneas
muestra como alteración más específica el depósito
de un material perivascular hialino y amorfo, PAS-positivo, en la dermis y
unión dermo-epidérmica. Las vesículas son subepidérmicas,
a nivel de la lámina lúcida. No se encuentra infiltración
inflamatoria significativa, aunque sí depósito de IgG, otras
inmunoglobulinas y complemento en la unión dermo-epidérmica.
También es característico el hallazgo en superficies cutáneas
expuestas crónicamente al sol la reduplicación de las membranas
basales vascular o dermoepidérmica.
· Enfermedad hepática.
En casi todos los pacientes con PCT la biopsia hepática
muestra siderosis, esteatosis y cristales intracelulares de porfirinas. El
hallazgo de autofluorescencia roja en el estudio de luz ultravioleta, característica
de la PCT, se debe precisamente al aumento de estas porfirinas en el tejido
hepático. También pueden observase en ocasiones inclusiones
citoplasmáticas en forma de agujas birrefringentes, específicas
de la PCT y que parecen ser debidas al acúmulo de uroporfirinas.
Las pruebas de función hepática se encuentran
generalmente alteradas, sobre todo las transaminasas y la gammaglutamil transpeptidasa.
Alrededor del 50% de los pacientes presentan alteraciones tipo necrosis lobular
o tractos de fibrosis; en aproximadamente el 15% de los casos se observa cirrosis.
Debe considerarse, no obstante, la frecuente asociación de factores
predisponentes como la infección por el VHC, la sobrecarga férrica
y la ingesta etílica excesiva. Son estos los casos en los que la enfermedad
hepática suele ser más severa.
Aunque la PCT se ha propuesto como factor de riesgo de desarrollo
de hepatocarcinoma, todavía existe cierta controversia acerca de si
se asocia al mismo de forma independiente (16). Se estima, no obstante, una
incidencia de hepatocarcinoma de alrededor del 15% en los diez años
posteriores al diagnóstico de una PCT (17), siendo el riesgo mucho
mayor en aquellos casos de largo tiempo de evolución, con fibrosis
avanzada o cirrosis. Es por ello importante la realización de biopsia
hepática cuando se sospecha una PCT, y se aconseja un seguimiento periódico
con ecografía y determinaciones de alfa-fetoproteína, en caso
de sintomatología cutánea de años de evolución
o de afectación histológica importante.
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Diagnóstico
Aunque el diagnóstico de PCT puede ser sugerido por
el cuadro cutáneo característico ya comentado previamente, idénticas
lesiones macroscópicas y anatomopatológicas se encuentran en
el resto de porfirias cutáneas, y también en las pseudoporfirias.
Es por tanto preciso un estudio más completo que incluya determinaciones
de porfirinas en distintos fluidos y/o tejidos.
· Hallazgos bioquímicos
Las porfirinas en la PCT están notablemente elevadas
en hígado, plasma, orina y heces. El patrón es complejo, debido
a que la deficiencia de UROD da lugar a la acumulación de porfirinógenos
con un número diferente de grupos carboxilo (octa-, hepta-, hexa- y
penta-carboxiporfirinógenos) de los isómeros I y III, así
como de isocoproporfirinógeno. Posteriormente estos compuestos sufren
una oxidación no enzimática a sus correspondientes porfirinas
(uro-, hepta-, hexa- y penta-carboxiporfirinas e isocoproporfirinas) (2).
- Porfirinas en plasma y orina: se encuentran fuertemente correlacionadas,
y su patrón es similar. Las concentraciones totales de porfirinas están
notablemente elevadas, con cifras en plasma, que habitualmente superan los
10 µg/dl (valor normal < 1,4 µg/dl), y en orina, con una eliminación
de más de 800 µg/día (valor normal < 50 µg/día).
Se trata fundamentalmente de uroporfirinas y heptacarboxiporfirinas (isómeros
60% I y 40% III en uroporfirinas y prácticamente 100% III en heptacarboxiporfirinas),
aunque también se encuentran en menor cantidad coproporfirinas (50%
de isómeros I y III), hexa- y penta-carboxiporfirinas (50% isómeros
I y III en penta y prácticamente 100% isómeros III en hexa-carboxiporfirinas)
(18,19).
- Porfirinas en heces: la cantidad total de excreción
de porfirinas en heces llega a superar la que se excreta en orina, siendo
la mayor parte isocoproporfirinas. También en menor cantidad de observan
heptacarboxiporfirinas.
- Porfirinas en otros tejidos: las porfirinas también
se acumulan en el tejido hepático y en la piel. Sin embargo, son normales
en los glóbulos rojos.
El estudio analítico básico de porfirinas en
la PCT se muestra en la Tabla 2.
La prueba diagnóstica inicial más útil
es la determinación de porfirinas totales en plasma (la excreción
urinaria y fecal de porfirinas puede estar algo aumentada en otras condiciones
clínicas además de las porfirias). Un valor normal de porfirinas
en plasma (< 1-1,4 µg/dl) excluye el diagnóstico de PCT. Éste
sería el caso de las pseudoporfirias, en las que otros compuestos fotosensibles
distintos a porfirinas (como pueden ser la furosemida, 5-fluorouracilo, flutamida,
isotretionina, tetraciclinas, naproxeno y nabumetona) causan las lesiones
cutáneas (6).
Un nivel elevado de porfirinas en plasma (generalmente >
10 µg/dl) con un pico de fluorescencia máximo a 619 nm excluye
porfiria variegata y es muy sugestivo de PCT. Sin embargo, otras porfirias
como la porfiria congénita eritropoyética y la coproporfiria
hereditaria pueden tener un espectro de fluorescencia similar. Por ello es
necesario, en caso de un resultado elevado de porfirinas en plasma, completar
el estudio para establecer el tipo de porfiria. El diagnóstico definitivo
de PCT requiere la separación cromatográfica y la cuantificación
de porfirinas en orina y heces, demostrando una predominancia de uroporfirinas
y hepta-carboxiporfirinas en orina y un exceso de isocoproporfirinas en heces.
· Análisis de la deficiencia de UROD
La actividad de UROD en eritrocitos distingue las formas familiar
(tipo II) y esporádica (tipo I) de PCT. Sin embargo, la distinción
no es esencial para el manejo clínico del paciente. Tampoco es útil
como método de cribado ni para confirmar el diagnóstico de PCT,
ya que la mayor parte de sujetos que heredan una deficiencia parcial de la
UROD nunca desarrollan la enfermedad.
· Otras exploraciones complementarias
Estas exploraciones deben realizarse cuando se sospecha una
PCT y están dirigidas a estudiar los factores precipitantes de la misma
(Tabla 3). No debe olvidarse el estudio de la sobrecarga férrica y
de las mutaciones del gen de la hemocromatosis, ni tampoco el despistaje de
infecciones por el VHC, VHB y VIH. También deben considerarse la realización
de pruebas de imagen (ecografía) y biopsia hepática. El estudio
del tejido hepático, además de ayudar en el diagnóstico
de PCT, es indispensable en muchos casos para determinar la severidad del
daño hepático.
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Pronóstico
El pronóstico de la PCT es relativamente benigno, al
contrario que en otras porfirias en las que se carece de un tratamiento adecuado.
El riesgo de desarrollo de complicaciones es por supuesto mucho
mayor en aquellos casos de largo tiempo de evolución, con fibrosis
hepática avanzada o cirrosis. No obstante, la existencia de tratamientos
simples y eficaces en casi la totalidad de los casos hace que en ocasiones
el pronóstico dependa más del factor precipitante de la PCT
que de la PCT en sí misma.
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Tratamiento
Medidas básicas en la PCT incluyen evitar en la medida
de lo posible la exposición solar (generalmente las medidas de protección
solar mejoran el cuadro cutáneo), así como todos los posibles
factores desencadenantes de la enfermedad: suplementos de hierro, alcohol,
estrógenos, etc. También se recomienda como medida de precaución
extrema evitar fármacos como barbitúricos, fenitoína,
sulfonamidas y otros que se ha visto pueden desencadenar ataques en casos
de porfirias agudas, aunque su relación con la PCT no se ha establecido
claramente. El tratamiento de la infección por VHC con interferón
también mejora el cuadro clínico de la PCT (20).
Aunque existen casos en los que la eliminación del factor
desencadenante de la PCT se acompaña de una remisión de la enfermedad,
generalmente es necesario un tratamiento más definitivo: al contrario
que en otras porfirias, en la PCT hay tratamientos simples como la flebotomía
y el uso de antimaláricos a dosis bajas que son eficaces en casi la
totalidad de los casos (3, 6, 21). Incluso pueden utilizarse ambos en combinación
si se desea lograr inducir una remisión de forma más rápida.
· Depleción de hierro
Se basa en la realización de sangrías quincenales
de aproximadamente 500 ml de sangre. El tratamiento se acompaña habitualmente
de una mejoría del cuadro cutáneo con resolución de lesiones
vesiculosas en 2-3 meses, mejoría de la fragilidad cutánea en
6-9 meses y normalización de las cifras de porfirina en 13 meses. La
hipertricosis y las lesiones esclerodermiformes presentan una respuesta parcial
y más lenta en los años siguientes al tratamiento. La enfermedad
puede recidivar, si bien suelen conseguirse una media de 2,5 años de
remisión tras tratamiento adecuado.
Obviamente durante la realización de sangrías
deben controlarse las cifras de hemoglobina, con el fin de ajustar su frecuencia
y/o cuantía en función de la evolución. Los niveles de
ferritina y de porfirinas en plasma son útiles para guiar el tratamiento.
Las sangrías pueden suspenderse una vez los valores de ferritina alcanzan
el límite inferior de la normalidad o cuando los niveles de porfirina
alcanzan valores normales. La determinación periódica posterior
de porfirinas, una vez conseguida la remisión de la enfermedad, es
útil para valorar la realización de nuevas sangrías si
se observara un aumento de las cifras de las mismas.
La desferrioxiamina se ha utilizado también para deplecionar
hierro en la PCT, observándose una buena respuesta. Sin embargo, su
alto costo y la necesidad de una bomba de infusión subcutánea
limitan su uso, como alternativa a las sangrías, únicamente
cuando éstas están contraindicadas.
La eritropoyetina es también eficaz al movilizar el
hierro hepático hacia la síntesis de hemoglobina, y constituye
un tratamiento básico en la PCT asociada a enfermedad renal crónica,
en la que los pacientes habitualmente presentan anemia y dificultad para la
excreción de antimaláricos (22).
· Antimaláricos
Si bien la razón por la que los antimaláricos
como la cloroquina y la hidroxicloroquina son eficaces en la PCT todavía
no está aclarada, su eficacia está bien establecida y se consideran
en la actualidad el tratamiento de elección, junto con la depleción
de hierro, para la PCT.
La administración de dosis estándar de cloroquina
e hidroxicloroquina se asocia, sin embargo, con cuadros de fiebre y hepatitis
aguda, que pueden llegar a ser graves y se acompañan además
de la liberación de gran cantidad de porfirinas almacenadas en el hígado,
que pueden empeorar transitoriamente el cuadro cutáneo. Dosis más
bajas, del orden de 125 o 250 mg de cloroquina 2 veces por semana, son seguras
e igualmente eficaces. La mejoría de las lesiones vesiculosas y la
fragilidad cutánea ocurre en los primeros 6 meses, con normalización
de las cifras de porfirinas en los 6-15 meses siguientes. La remisión
generalmente se mantiene durante 17-24 meses. Durante el tratamiento las transaminasas
pueden elevarse transitoriamente, aunque de forma moderada y sin clínica
asociada; tampoco es frecuente la retinopatía con las dosis bajas de
antimaláricos administradas.
· Miscelánea
Se ha descrito también la eficacia de la talidomida
a dosis de 200 mg/día en la PCT (23), con mejoría de lesiones
vesiculosas y de la fragilidad cutánea en las primeras semanas de tratamiento.
Se ha observado asimismo la normalización de porfirinas en orina en
4 semanas, y una mejoría de la hiperpigmentación cutánea
en los 2 meses siguientes al inicio del tratamiento.
Igualmente se ha propuesto el tratamiento con sustancias que
mejoren el estrés oxidativo, tales como las vitaminas E y C. No existen
por el momento, sin embargo, datos que muestren su eficacia en casos de PCT.
Sí se ha demostrado la utilidad del trasplante hepático en aquellos
casos de enfermedad hepática muy avanzada.
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Referencias.
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TABLA 1 – Clasificación
de las porfirias.
PORFIRIA |
ENZIMA |
Proceso metabólico |
Herencia |
Características clínicas |
----------------- |
ALA sintasa 1 o 2 |
Glicina + Succinil CoA >Ácido 5-aminolevulínico
(ALA) |
---------------- |
--------------------- |
Porfiria deficiencia ALA-dehidratasa
|
ALA dehidratasa |
ALA > Porfobilinó-geno (PBG) |
Autosómica recesiva |
Hepática. Aguda. Clínica neurovisceral. |
Porfiria aguda intermitente |
PBG desaminasa |
PBG >Hidroxime-tilbilano |
Autosómica dominante |
Hepática. Aguda. Clínica neurovisceral. |
Porfiria eritropoyética congénita
|
Uroporfirinógeno III sintasa
|
Hidroximetilbilano > Uroporfirinóge-no
III |
Autosómica recesiva |
Eritropoyética. Clínica cutánea. |
Porfiria cutánea tarda – HEP |
Uroporfirinógeno decarboxilasa |
Uroporfirinógeno III > Coproporfirinógeno
III |
Variable (familial, esporádica, HEP) |
Hepática. No aguda. Clínica cutánea. |
Coproporfiria hereditaria |
Coproporfirinógeno oxidasa
|
Coproporfirinógeno III > Protoporfirinógeno
IX |
Autosómica dominante |
Hepática. Aguda. Clínica neurovisceral y cutánea.
|
Porfiria variegata |
Protoporfirinógeno oxidasa |
Protoporfirinógeno IX > Portoporfirina
IX |
Autosómica dominante |
Hepática. Aguda. Clínica neurovisceral
y cutánea. |
Portoporfiria eritropoyética |
Ferroquelatasa |
Portoporfirina IX + Fe2+ > HEM |
Autosómica dominante |
Eritropoyética. Clínica cutánea. |
TABLA 2 – Estudio analítico
de porfirinas en la PCT
| Eritrocitos |
Porfirinas normales |
| Plasma |
Aumento de uroporfirinas |
| Orina |
Aumento 7-carboxiporfirina III, uroporfirina I, isocoproporfirina |
| Heces |
Isocoproporfirina |
| Test básicos de laboratorio |
Porfirinas totales en plasma, estudio fluorescencia en plasma, perfil
de porfirinas en orina |
| Test adicionales |
Perfil de porfirinas en heces, estudio UROD en eritrocitos |
TABLA 3 – Exploraciones
complementarias básicas en la PCT
| Screening de porfirinas en plasma |
| Análisis cuantitativo de porfirinas
en orina de 24 horas, eritrocitos, plasma y heces |
| Hemograma |
| Pruebas de función hepática |
| Hierro, ferritina, capacidad fijación y saturación
transferrina |
| Glucosa |
| Serologías virus de la hepatitis A, B y C |
| Serología VIH |
| Screening de autoinmunidad |
| Ecografía hepática y biopsia hepática
(si preciso) |
FIGURA 1 – Cascada metabólica
de la síntesis del grupo HEM.
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