Panel de Expertos Enero 2006
MARCADORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B. UTILIDAD DIAGNÓSTICA
Josep Costa
Servicio de Microbiología.
Hospital Clínic i Provincial. Barcelona
INTRODUCCIÓN
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) puede
ocasionar formas agudas y crónicas de hepatitis. El periodo de incubación
de la enfermedad es variable, oscilando entre seis semanas y seis meses. A
menudo, especialmente en niños, la infección cursa de manera
asintomática o produce síntomas leves e inespecíficos.
En otras ocasiones, las personas infectadas desarrollan síntomas de
hepatitis aguda que casi siempre se resuelve de forma espontánea después
de unos meses, sin dejar secuelas, aunque a veces, el cuadro clínico
puede ser grave o incluso, en algunas ocasiones, cursar de forma fulminante
o subfulminante y ocasionar la muerte del paciente.
Por otra parte, la infección cronifica en el 10 % de
los casos, aproximadamente. La persistencia de la infección depende
en gran medida de la edad del paciente en el momento de producirse el contagio,
ocurriendo en el 90 % de los niños que se infectan al nacer, en el
30 % de los niños menores de 5 años y en el 5 % de los adultos.
La evolución de la infección crónica por VHB es muy heterogénea.
Frecuentemente, no se observan lesiones en el hígado de los portadores
crónicos del virus, o éstas son poco importantes. Sin embargo,
en otras ocasiones el proceso puede evolucionar generando formas más
graves de enfermedad hepática como hepatitis crónica, más
o menos grave, cirrosis hepática o cáncer de hígado.
Los diversos componentes del virus y los anticuerpos generados
durante la infección, denominados marcadores de la hepatitis B, aparecen
y desaparecen en etapas concretas de la infección y evolucionan en
estrecha relación con el curso de la enfermedad (figuras 1 y 2). El
análisis de estos marcadores de la infección por VHB mediante
pruebas inmunológicas y moleculares es muy útil no sólo
para el diagnóstico, sino también para evaluar la situación
actual de la enfermedad y efectuar un pronóstico de su evolución.
Además el análisis de estos marcadores aporta criterios muy
útiles a la hora de tomar importantes decisiones como tratar o no a
un paciente determinado, qué medicamento elegir o establecer la pauta
terapéutica más adecuada.
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VIRUS DE LA HEPATITIS B
El VHB pertenece a la familia de los hepadnavirus. Tiene una
cubierta externa de naturaleza lipoproteica de origen celular donde se incluyen
diversas proteínas de superficie. Esta envoltura reviste una cápside,
que aparece al microscopio electrónico como un núcleo denso,
en la que, además de las proteínas estructurales, se detecta
una molécula de ADN de doble cadena, una de las cuales está
incompleta, unida covalentemente a una polimerasa con actividad transcriptasa
inversa. La cadena que se transcribe a ARN se denomina L (-) y tiene una longitud
de unos 3200 nucleótidos. La otra cadena se denomina S (+) y tiene
sólo el 50-80 % de la longitud total. El genoma del virus presenta
cuatro regiones genéticas principales o marcos de lectura abierta,
con capacidad para codificar proteínas, denominadas preS/S, PreC/C,
P y X. Cada una de estas regiones presenta zonas de superposición con
las adyacentes, de manera que los distintos genes comparten entre sí
secuencias comunes de nucleótidos. Esta organización genética
de tipo solapado permite al VHB contener mucha información en su pequeño
genoma. La región preS/S tiene tres codones de inicio y codifica para
tres proteínas de superficie de longitud distinta según donde
comience la transcripción. Estas proteínas se denominan mayor
(PreS1/PreS2/S), media (PreS2/S) y principal (S) siendo esta última
la más numerosa. Las tres contienen el antígeno de superficie
(HBsAg) que es un marcador fundamental de la infección por el VHB.
Hay 4 serotipos principales del HBsAg: adw,adr, ayw y ayr,
con distribución geográfica diversa. El gen PreC/C codifica
dos proteínas: el antígeno “e” (HBeAg) que circula
en la sangre de algunos enfermos en forma soluble y el antígeno del
“core” (HBcAg) que constituye la nucleocápside. Ambos comparten
gran parte de la secuencia de aminoácidos, pero el primero contiene
un pequeño fragmento adicional, codificado por la porción PreC,
relacionado con el anclaje con el retículo endoplasmático y
su secreción a la circulación sanguínea. El gen P codifica
para la polimerasa, con actividad transcriptasa inversa. Finalmente el gen
X es el responsable de la síntesis de una pequeña proteína
de 150 aminoácidos, denominada X, con función transactivadora,
que se ha relacionado con la capacidad oncogénica del VHB.
Además de las partículas de Dane, en la sangre
de las personas infectadas por el VHB se observan también concentraciones
elevadas de partículas no infecciosas esféricas de 22 nm de
diámetro y formas tubulares de igual diámetro y longitud variable
que están constituidas por el mismo material que la cubierta del virión.
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MARCADORES DE LA HEPATITIS B
1. Marcadores séricos
Los marcadores séricos empleados para el diagnóstico
y seguimiento de la hepatitis B son HBsAg, anti-HBs, anti-HBc totales, IgM
anti-HBc, HBeAg y anti-HBe.
a) Antígeno de superficie del VHB ((HBsAg)
Es el primer marcador sérico que se detecta, apareciendo
entre 3 y 6 semanas antes del inicio de los síntomas. Su presencia
en la sangre indica infección, aguda o crónica por VHB. En las
infecciones autolimitadas generalmente el HBsAg se negativiza después
de 1 o 2 meses del inicio de los síntomas. Su persistencia durante
más de 6 meses indica infección crónica.
Es un marcador fundamental ya que se utiliza para identificar
a los portadores del virus, no sólo para el diagnóstico de la
enfermedad sino también para evitar su difusión. Existen pruebas
de confirmación del HBsAg que se basan en la neutralización
con anticuerpos anti-HBs añadidos antes de efectuar la prueba para
detectar el HBsAg. Se realizan dos determinaciones en paralelo, con y sin
anti-HBs y se comparan las lecturas obtenidas. Cuando se observa una reducción
igual o superior al 50 % de la lectura en la reacción que contiene
anti-HBs se considera confirmado el resultado.
b) Anticuerpos frente el antígeno de superficie (anti-HBs)
Aparecen en la convalecencia, a menudo varias semanas después
de la negativización del HBsAg, indicando la curación de la
enfermedad. Son anticuerpos neutralizantes que generalmente persisten de forma
indefinida en la sangre proporcionando inmunoprotección frente a la
reinfección.
c) Anticuerpos frente el antígeno del core (anti-HBc)
Son los primeros anticuerpos que se detectan durante la infección
por VHB, coincidiendo con los primeros síntomas de la enfermedad. Se
identifican mediante dos tipos de inmunoensayos, unos para anticuerpos anti-HBc
totales (IgM y IgG) y otros específicos para los anticuerpos de clase
IgM (IgM anti-HBc).
Los anticuerpos anti-HBc de clase IgM aparecen primero, persistiendo
a títulos elevados durante varios meses en la sangre de los pacientes.
Después, su concentración va disminuyendo hasta desaparecer
completamente al cabo de un periodo variable de tiempo, que raramente se prolonga
más de 12-14 meses. La presencia de IgM anti-HBc es el principal indicador
de infección aguda reciente, aunque en algunas ocasiones se detecta
también en infecciones crónicas, generalmente a concentraciones
menores. Por esta razón muchos de los ensayos comercializados están
diseñados para detectar solamente concentraciones elevadas de este
anticuerpo, características de la infección aguda.
Por otra parte los anticuerpos anti-HBc de clase IgG aparecen
poco después de los de clase IgM y persisten indefinidamente en la
sangre de los pacientes, tanto si la infección se resuelve como si
cronifica. Por tanto su presencia en la sangre indica, exclusivamente, exposición
al virus, acompañando a los anti-HBs después de la resolución
de la infección o al HBsAg durante su persistencia.
d) Antígeno “e”(HBeAg)
Se detecta en la primera fase de la infección aguda
y también de la infección crónica. Se libera como una
proteína soluble en la sangre de algunos pacientes, pero no forma parte
del virión. Aparece habitualmente en el periodo de incubación,
poco después del HBsAg pero antes del anti-HBc. Su presencia indica
siempre infección activa y se asocia con replicación e infectividad
elevados. En las infecciones que se resuelven espontáneamente se suele
aclarar pronto, mientras que su persistencia después de 10 semanas
desde el inicio de los síntomas sugiere evolución a la cronificación.
e) Anticuerpos frente el antígeno “e” (anti-HBe)
En la infección aguda, la seroconversión de HBeAg
a anti-HBe, indica resolución espontánea y es, por tanto, un
signo de buen pronóstico (aunque sólo desde el punto de vista
de persistencia de la infección, pero no en cuanto a la gravedad clínica
del proceso). El anti-HBe aparece un poco antes de la desaparición
del HBsAg y suele persistir durante años.
En la infección crónica la seroconversión
a anti-HBe, generalmente, es un indicador de buen pronóstico que se
acompaña de una remisión de la replicación a niveles
muy bajos, de normalización de los valores de transaminasas, y de inactivación
de la enfermedad hepática. Sin embargo, en algunos pacientes, especialmente
en el área mediterránea, la replicación del virus sigue
siendo elevada a pesar de la seroconversión y la enfermedad sigue progresando.
2. Marcadores moleculares
a) ADN del virus de la hepatitis B (DNA-VHB)
Es el primer marcador de infección por VHB que se detecta,
apareciendo en el periodo de incubación, entre 2 y 4 semanas antes
que el HBsAg. Es el mejor indicador de la replicación vírica
ya que se correlaciona estrechamente con la concentración de virus
en la sangre y en el hígado. La determinación de la viremia
es imprescindible para clasificar de manera adecuada a los pacientes crónicos,
siendo muy útil para efectuar el pronóstico de la evolución
de la enfermedad y llevar a cabo una correcta selección de los pacientes
que pueden beneficiarse de tratamiento antiviral y comprobar la eficacia terapéutica.
Actualmente existen diversos métodos moleculares para
detectar y cuantificar el DNA-VHB en el suero o en el plasma.1 Desgraciadamente
el uso de estos métodos tiene limitaciones debidas a las grandes diferencias
en relación con su sensibilidad y su intervalo de linealidad (figura
3), y a la falta de estandarización de las unidades de DNA-VHB usadas.
Los métodos menos sensibles son los basados en la hibridación
molecular, mientras que los basados en técnicas de amplificación
genética tienen mayor sensibilidad. Recientemente se han desarrollado
métodos de PCR en tiempo real, muy rápidos y sensibles, con
intervalos de linealidad muy amplios que potencialmente pueden sustituir a
los procedimientos anteriores2. Aunque no hay un consenso claro en cuanto
al significado clínico de los diferentes niveles de DNA-VHB, en general
se acepta, un poco arbitrariamente, que valores inferiores a 2000-20000 UI/ml
se asocian a formas inactivas de infección3. De todas formas este umbral
debe ser establecido con más precisión en estudios clínicos
adecuados, empleando métodos muy sensibles que midan la concentración
de DNA-VHB en unidades internacionales estandarizadas, establecidas por la
OMS en el año 20014.
b) Genotipo y mutantes
Durante la replicación del VHB se producen mutaciones
que no son corregidas por la DNA polimerasa del virus. Por esta razón,
el VHB tiene una tasa de mutación muy elevada, circulando en forma
de cuasiespecie, pudiendo estar, los distintos pacientes, infectados por cepas
y genotipos distintos. Hasta el momento, se han identificado 8 genotipos (A-H)
con distribución geográfica diversa. Varios estudios sugieren
que el genotipo del VHB puede influir en la evolución de la enfermedad
y en la respuesta a la terapia antiviral5. Por esta razón se recomienda
que en los futuros estudios de tratamiento con antivirales los pacientes sean
estratificados según el genotipo.
Algunas mutaciones en la secuencia del gen S pueden tener importantes
consecuencias6. El cambio de glicina por arginina en el codón 145 del
determinante antigénico principal “a” del gen S ocasiona
menor afinidad del HBsAg por anti-HBs. Esta mutación y, probablemente,
también otras que afectan a distintos codones del determinante principal
“a”, dan lugar a cepas del VHB que escapan a la vacunación
y a la inmunización con inmunoglobulina anti-HBs hiperinmune (HBIg).
Además hay evidencias de que algunos reactivos comerciales para HBsAg,
especialmente los que utilizan exclusivamente anticuerpos monoclonales contra
el determinante “a” no detectan, o tienen una menor sensibilidad
para detectar estas variantes del virus7.
Otras variantes contienen mutaciones que afectan a la región
del promotor del Core y a la propia región PreCore. El cambio más
común en el promotor del core es una doble mutación (A1762T
y G1764A) que inhibe la expresión del gen preC/C y por tanto la producción
de HBeAg. La variante más común de la región preC es
la que da lugar a un codón de “stop” (G1896A) que impide
la traducción de HBeAg, pero no interfiere en la síntesis de
HBcAg. Esta variante es muy común en portadores crónicos con
HBeAg negativo infectados por el genotipo D (predominante en nuestro país),
B y C. Estas mutaciones y otras menos frecuentes, aparecen o son seleccionadas
durante el proceso de seroconversión de HBe a anti-HBe. Se han descrito
hepatitis graves, tanto agudas como crónicas, asociadas a estas mutaciones
pero con frecuencia también se observan estas variantes en portadores
inactivos. Aunque no se conoce con exactitud el significado patogénico
de estas variantes, hay evidencias de que la eficacia del tratamiento con
interferón en pacientes con hepatitis crónica con HBeAg negativo
(infectados por estas mutantes), es menor que en los HBeAg positivo.
También se han descrito mutaciones en el gen de la polimerasa
que confieren resistencia al tratamiento con antivirales, especialmente lamivudina
y análogos de nucleósidos relacionados8. Las mutaciones más
comunes (M552V y M552I) afectan al motivo YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato)
del dominio catalítico de la polimerasa.
Existen diversos métodos moleculares9 (secuenciación
genética, RFLP, hibridación, PCR en tiempo real, etc.) que permiten
identificar el genotipo del virus, las variantes pre-core y del promotor del
core y las mutaciones que confieren resistencia al tratamiento con lamivudina
u otros antivirales. Recientemente se ha comercializado un método que
consiste en la amplificación de parte del genoma del VHB por PCR, seguido
de hibridación reversa en tiras de nitrocelulosa que contienen sondas
de captura específicas para cada genotipo, para las mutantes del promotor
del core y de la región pre-core y también para las variantes
resistentes a la lamivudina (Line Probe Assay: LIPA).
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DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
Y SEGUIMIENTO
El análisis de la evolución de los marcadores
de la infección por VHB es muy útil para interpretar los diferentes
perfiles séricos que se observan durante el proceso, tanto para efectuar
el diagnóstico etiológico de la hepatitis como para establecer
el pronóstico de la enfermedad (Figuras 1 y 2 y tabla 1).
La hepatitis aguda por VHB se caracteriza por la presencia
en la sangre de HBsAg y de IgM anti-HBc. En las hepatitis que se resuelven
espontáneamente, el HBeAg desaparece antes de las 10 semanas tras el
inicio de los síntomas y aparecen los anticuerpos anti-HBe. El HBsAg
se negativiza generalmente poco después del HBeAg y finalmente, indicando
la resolución de la enfermedad aparecen los anticuerpos neutralizantes
anti-HBs que persisten indefinidamente, confiriendo inmunoprotección
frente a las reinfecciones. La aparición de anti-HBs puede demorarse
hasta dos meses tras la remisión del HBsAg. Durante esta fase en la
que no se detecta ni HBsAg ni anti-HBs y que se conoce como periodo ventana,
la infección aguda B se pone de relieve, exclusivamente, por la demostración
de IgM anti-HBc. Los anticuerpos anti-HBc de clase IgG persisten de forma
indefinida en la sangre de las personas infectadas, tanto si la infección
se resuelve como si persiste. Por esta razón la presencia de anti-HBc
solamente pone de manifiesto la exposición al virus. La presencia en
la sangre de anti-HBs y anti-HBc indica inmunización después
de una infección resuelta en el pasado. Si la inmunización se
ha llevado a cabo por vacunación solamente se detectará anti-HBs.
La infección crónica por VHB se define por la
presencia en el suero de HBsAg durante un periodo superior a 6 meses. La detección
de HBsAg y de anti-HBc totales, en ausencia de IgM anti-HBc, sugiere claramente
una infección crónica por este virus.
La infección crónica por VHB puede presentarse
potencialmente en tres fases sucesivas con pronóstico distinto: fase
de inmunotolerancia, fase de inmunoactividad y fase de baja replicación.3
1) Fase de inmunotolerancia: se detectan HBsAg y HBeAg, los
niveles de DNA-VHB generalmente son muy elevados y las transaminasas son normales
o casi normales. No hay lesiones hepáticas significativas.
2) Fase de inmunoactividad: los niveles de DNA-VHB disminuyen,
pero se incrementan los valores de transminasas en el suero. Durante esta
fase los pacientes pueden presentar síntomas, y con frecuencia se observan
picos de hipertransaminasemia. Estos enfermos presentan lesiones en el hígado
y constituyen el grupo de hepatitis crónica.
Atendiendo a la situación HBe/anti-HBe las hepatitis
crónicas B se pueden clasificar en dos tipos. La hepatitis crónica
HBeAg-positivo, potencialmente puede progresar a cirrosis hepática,
particularmente en pacientes con episodios recurrentes de hepatitis. Sin embargo,
la seroconversión espontánea a anti-HBe es frecuente y acontece
en el 50-70 % de los pacientes con transaminasas elevadas a los 5-10 años
del diagnóstico. En muchos casos la seroconversión marca la
transición de hepatitis crónica al estado de portador inactivo,
pero a veces la seroconversión a anti-HBe puede ir acompañada
por la selección de mutantes incapaces de producir HBeAg, pero sí
de desarrollar niveles elevados de replicación vírica, persistiendo
la actividad histológica y bioquímica. Estos pacientes constituyen
el grupo de hepatitis crónica HBeAg negativo. Es muy frecuente en el
área mediterránea y se caracteriza por la presencia de HBsAg,
anti-HBe, niveles altos de DNA-VHB, transaminasas elevadas y lesiones necro-inflamatorias
en el hígado que también pueden progresar a cirrosis hepática.
La hepatitis crónica HBeAg-negativo a menudo tiene un curso ondulante
con fluctuaciones importantes de las transaminasas , que pueden llegar a ser
normales y del DNA-VHB, que puede alcanzar valores muy bajos.
3) Fase de portador inactivo: También denominada de
baja replicación, es posterior a la seroconversión a anti-HBe.
Su pronóstico, en ausencia de cirrosis, generalmente es benigno y se
caracteriza por la presencia de HBsAg y anti-HBe en el suero, niveles de DNA-VHB
muy bajos, generalmente inferiores a 2000 UI/ml, detectables solamente por
métodos sumamente sensibles y transaminasas normales. Algunas veces
(1-2 % de los casos en occidente) esta fase conduce a la resolución
de la infección con remisión del HBsAg y aparición de
anti-HBs. Sin embargo, en otras ocasiones hay reactivación de la hepatitis,
generalmente por tratamiento inmunosupresor.
Perfiles serológicos atípicos
Los perfiles serológicos comentados previamente y que
aparecen en la tabla 1, se observan en la mayoría de los casos o en
las infecciones con un curso típico. No obstante, a veces se presentan
perfiles poco frecuentes o incluso inesperados o atípicos. Los más
frecuentes se describen e interpretan a continuación.
a) HBsAg aislado
Este perfil puede deberse a diversas causas, pero siempre debe
ser considerado sospechoso. La prueba debe ser repetida y si la muestra sigue
siendo reactiva, el resultado debe ser confirmado mediante neutralización
para descartar una reacción inespecífica. Puede tratarse de
una infección en periodo de incubación, en cuyo caso el DNA-VHB
debería ser positivo si se determina por un método sensible
y pronto deberían aparecer otros marcadores de infección, como
el HBeAg. Por otra parte, se han descrito casos de inmunotolerancia frente
al HBcAg con ausencia de producción de anti-HBc.
b) Anti-HBc aislado
Puede tratarse de una infección aguda en periodo ventana
del HBsAg. En muchas ocasiones se trata de una reactividad inespecífica.
Otras veces se debe a una infección resuelta con ausencia o pérdida
de anti-HBs. Finalmente puede tratarse de una infección por VHB críptica
en ausencia de detección de HBsAg (por ejemplo por coinfección
con VHC o VHD o infección por mutantes del determinante “a”
del HBsAg). En esos casos la detección de DNA-VHB por métodos
de amplificación molecular puede poner de relieve la infección
por VHB.
c) Anti-HBs aislado sin antecedentes de vacunación
Puede deberse a una infección resuelta con pérdida
de anti-HBc, o a una reactividad inespecífica. Si no hay antecedentes
de vacunación, este patrón no debe ser considerado como indicativo
de inmunidad.
d) Coexistencia de HBsAg y anti-HBs
Es un perfil relativamente frecuente en infecciones crónicas
avanzadas. Las causas son poco claras. Se ha sugerido que pueden ser debidas
a infecciones sucesivas por VHB de serotipo distinto o con mutaciones en el
determinante “a” del HBsAg. Más probablemente pueden ser
el resultado de la disociación de inmunocomplejos HBs/anti-HBs circulantes
durante la realización del ensayo.
Diagnóstico de infecciones ocultas
Las infecciones ocultas o crípticas se definen por la
detección de DNA-VHB en personas HBsAg negativas. El desarrollo de
métodos de amplificación genética muy sensibles para
la detección del DNA-VHB puso de manifiesto la existencia de infecciones
por VHB en ausencia de HBsAg, tanto en personas con anticuerpos frente al
virus (anti-HBc y/o anti-HBs), como también, aunque con menor frecuencia,
en sujetos sin marcadores séricos de infección por VHB10. En
algunos casos, la ausencia de HBsAg puede ser debido a mutaciones del determinante
principal “a” del gen S. Sin embargo en la mayoría de los
casos de infección oculta no se detectan mutaciones en el determinante
“a”. Numerosos estudios han desvelado la presencia de DNA-VHB
en el suero y especialmente en el hígado de pacientes HBsAg negativo
con hepatitis crónica, cirrosis y cáncer de hígado. Por
otra parte, se puede identificar DNA-VHB en el suero de más del 25
% y en el tejido hepático de más del 40 % de pacientes anti-VHC
positivo con hepatitis crónica con o sin cáncer hepático.
Pero también se identifican secuencias del genoma del VHB en el suero
y en el hígado de personas HBsAg negativo sin ningún tipo de
enfermedad hepática, como por ejemplo, donantes de sangre o de órganos.
Estudios recientes demuestran que, a menudo, el DNA-VHB puede
ser detectado por métodos de PCR, muchos años después
de la resolución de una hepatitis aguda B. Esto sugiere que el virus
puede no ser eliminado completamente a pesar de la recuperación clínica
y de la producción de anticuerpos neutralizantes, aunque el sistema
inmunitario controle su replicación y la mantenga a niveles muy bajos.
Esto explicaría los casos de reactivación de la hepatitis B
espontáneamente o después de tratamiento inmunosupresor en personas
teóricamente inmunizadas.
La infección por VHB oculta, normalmente se asocia con
muy bajos niveles de DNA-VHB. No hay pruebas concluyentes de que esta replicación
tan baja pueda dar lugar a lesiones progresivas en el hígado. No hay
constancia de que las personas que, al menos aparentemente, se han recuperado
de una infección aguda por VHB tengan mayor riesgo de desarrollar cirrosis
hepática o cáncer de hígado. La mayor prevalencia de
infecciones ocultas en pacientes con cirrosis o cáncer de hígado,
sugiere que éstas pueden jugar un papel en la génesis de estas
enfermedades11. En pacientes con enfermedad crónica del hígado
de otra etiología, como infección por VHC o alcoholismo, el
VHB podría ser un mero espectador del proceso, aunque no se puede descartar
que sea un cofactor en la patogénesis de las lesiones. Desde el punto
de vista del diagnóstico de las infecciones ocultas por VHB, actualmente
sólo parece razonable investigar la presencia de DNA-VHB (y con métodos
muy sensibles) cuando la enfermedad hepática no tenga una etiología
clara.
Por otra parte, se han descrito casos de transmisión
de la hepatitis B a partir de sangre o de órganos de donantes con HBsAg
negativo y anti-HBc positivo. El riesgo es especialmente alto en el transplante
de hígado de donantes anti-HBc positivo (con o sin anti-HBs) en receptores
seronegativos. En los Estados Unidos, país con una baja prevalencia
de infección por VHB se investiga sistemáticamente el anti-HBc
de donantes de sangre y de órganos, usando los positivos sólo
en caso de emergencia. Sin embargo, en países con prevalencias más
elevadas, la exclusión de donantes anti-HBc positivo es imposible.
En ese caso puede ser aconsejable emplear los órganos o tejidos de
los donantes con anti-HBc aislado en receptores seropositivos. Dado que el
riesgo de transmisión de la hepatitis B a partir de donantes de órganos
y tejidos seronegativos es muy bajo no se considera eficaz generalizar el
cribaje para DNA-VHB.
Control del tratamiento de la hepatitis crónica B
En los últimos años se han producido importantes
avances en el tratamiento de la hepatitis crónica B. Actualmente hay
5 fármacos aprobados por la Agencia Europea del Medicamento para el
tratamiento de la hepatitis B: interferón a 2b, peginterferón,
lamivudina, adefovir dipivoxil y entecavir3. Otros medicamentos, como tenofovir,
emtricitabina, clevudina, famciclovir, etc. están en proceso de evaluación.
El tratamiento de esta enfermedad es extraordinariamente complejo.
El médico ha de tomar decisiones tan importantes como qué pacientes
hay que tratar, qué medicamento es el más adecuado en cada caso,
qué pauta terapéutica elegir, etc. Recientemente han aparecido
documentos de consenso con recomendaciones prácticas para el manejo
de la hepatitis crónica B3,12,13,15. Esas guías proporcionan
criterios objetivos y claros para tomar esas decisiones. Esos criterios se
basan en gran parte en el análisis de algunos marcadores víricos
de la hepatitis B Antes de llevar a cabo el tratamiento se recomienda efectuar
un seguimiento del paciente durante un periodo de al menos 6 meses para comprobar
el estado del sistema HBe/anti-HBe, cuantificar el DNA-VHB y evaluar las transaminasas
en varias determinaciones para identificar correctamente la fase de la infección
crónica en que se encuentra.
Sólo está indicado el tratamiento durante la
fase de inmunoactividad, es decir en pacientes con hepatitis crónica
(o cirrosis) HBe positivo o HBe negativo con el DNA-VHB positivo (superior
a 20.000 UI/ml) y las transaminasas elevadas (superiores a dos veces los valores
normales). Por el contrario, no está recomendado en la fase de inmunotolerancia
ni en la fase de portador inactivo.
En la hepatitis crónica HBeAg positivo, se puede tratar
con interferón durante 4 meses a los pacientes que tienen valores de
DNA-VHB inferiores a 6 x 10 5 UI/ml, ya que la probabilidad de respuesta es
muy baja cuando los valores de DNA-VHB son superiores a esa cifra. El objetivo
del tratamiento en esos pacientes es conseguir de forma sostenida la seroconversión
de HBeAg a anti-HBe y la inhibición de la replicación por debajo
de 20.000 UI/mL de DNA-VHB (respuesta virológica), la normalización
de las transaminasas (respuesta bioquímica) y la negativización
del HBsAg (respuesta completa), aunque esto ocurre en menos del 10 % de los
casos tratados. También está indicado, en pacientes HBeAg positivo,
el tratamiento con lamivudina durante al menos 1 año, especialmente
en los que tienen niveles de replicación más elevados y en los
no respondedores o con contraindicaciones al tratamiento con interferón.
En la hepatitis crónica HBeAg negativo se recomienda
el tratamiento con interferón durante 12 meses, aunque es preferible
el tratamiento con lamivudina durante un periodo prolongado (para el tratamiento
de estos pacientes con lamivudina se recomiendan periodos superiores a un
año, pero la duración óptima no está bien establecida).
El objetivo es la inhibición del DNA-VHB a niveles inferiores a 2.000
UI/mL (respuesta virológica) y la normalización de las transaminasas
(respuesta bioquímica) de manera sostenida.
En pacientes cirróticos con DNA-VHB positivo es preferible
el tratamiento con lamivudina, sin efectos secundarios significativos, que
con interferón, mucho peor tolerado por este grupo. En caso de cirrosis
descompensada el tratamiento con interferón está específicamente
contraindicado.
Identificación de mutantes resistentes a la lamivudina
La selección de mutantes resistentes a la lamivudina
ocurre en el 14-32 % de los casos al año de tratamiento y alrededor
del 50 % a los dos años. Se caracteriza por una reactivación
de la replicación durante el tratamiento. Si esto ocurre se puede seguir
el tratamiento con adefovir, sólo o combinado con lamivudina, o entocavir.
Actualmente existen métodos para identificar las mutaciones asociadas
con resistencia a lamivudina, aunque en estos momentos su implementación
en la rutina asistencial no parece necesaria1. Probablemente la identificación
de mutantes resistentes a los antivirales será útil en un futuro
próximo cuando están disponibles terapias combinadas con varios
fármacos.
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Figura 1. Evolución de la hepatitis B
autolimitada.
Figura 2. Evolución de la hepatitis B. Cronificación
Figura 3. Intervalos de cuantificación de algunos kits
para DNA-VHB
Tabla 1. Interpretación de los perfiles serológicos
de infección por VHB
Tabla 2. Clasificación de la infección
crónica por VHB
