Panel de Expertos Noviembre 2001
TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA CRÓNICA
Juan Córdoba
Servicio de Medicina Interna-Hepatología
Hospital Universitario Vall d'Hebron
Paseo Vall d'Hebron 119. Barcelona 08035.
Tel: 34-93-2746140
Fax: 34-93-2746068
E-mail: jcordoba@hg.vhebron.es
Introducción
La encefalopatía hepática es una complicación
frecuente de la cirrosis hepática que suele verse en pacientes con
insuficiencia hepática grave (1). La forma más característica
de presentación está constituida por el desarrollo de un episodio
de encefalopatía aguda, caracterizado por una brusca disminución
del nivel de conciencia y que se manifiesta por un síndrome confusional
o coma. Es frecuente que exista un factor precipitante. El tratamiento del
episodio de encefalopatía se dirige fundamentalmente a corregir el
factor precipitante. Una vez que se ha corregido el factor precipitante, la
encefalopatía cede y habitualmente el paciente vuelve a la situación
previa. Sin embargo, en algunos pacientes la encefalopatía hepática
se vuelve crónica. En estos pacientes no suele existir un factor precipitante,
por lo que, además de la búsqueda de un factor precipitante,
el diagnóstico y el tratamiento de la encefalopatía crónica
debe contemplar una serie de aspectos adicionales.
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Manifestaciones clínicas
La encefalopatía hepática crónica se
puede manifestar en forma de episodios frecuentes de encefalopatía
aguda (encefalopatía crónica-recurrente) o en forma de manifestaciones
neurológicas persistentes (encefalopatía crónica-persistente).
La diferenciación entre ambas formas de presentación es subjetiva
y obedece al interés de resaltar aquellas manifestaciones neurológicas
más prominentes. En la práctica la distinción puede ser
difícil, porque los episodios agudos coexisten con las manifestaciones
crónicas. Si estas últimas son leves, suele emplearse el término
encefalopatía recurrente, mientras que, si son graves, el término
a utilizar sería encefalopatía persistente.
En los pacientes con encefalopatía crónica-recurrente
los episodios de encefalopatía pueden asociarse a un factor precipitante,
pero en su mayoría son espontáneos o relacionados con el abandono
del tratamiento. No es infrecuente que estos se atribuyan a estreñimiento,
coincidiendo con una dosificación insuficiente de disacáridos
no absorbibles. El episodio de encefalopatía aguda espontánea
suele tener un inicio y una finalización brusca. Entre los episodios
el paciente puede estar perfectamente alerta y no mostrar signos de disfunción
cognitiva, a menos que se explore mediante pruebas neuropsicológicas
(2). No es infrecuente la presencia de un parkinsonismo leve, caracterizado
principalmente por bradicinesia sin temblor.
La encefalopatía crónica-persistente es un trastorno
menos frecuente que la forma recurrente, sobre todo desde que se dispone de
trasplante hepático y tras la disminución del número
de pacientes tratados con derivaciones porto-sistémicas quirúrgicas.
Las manifestaciones más características son el desarrollo de
demencia, parkinsonismo grave o mielopatía, que pueden asociarse a
otras manifestaciones neurológicas (ataxia, disartria, temblor) (3).
En los pacientes con demencia hepática el trastorno cognitivo tiene
un patrón subcortical y predominan los déficit atencionales,
las alteraciones visuoprácticas y la apraxia, que muchas veces siguen
un curso fluctuante. El parkinsonismo hepático suele carecer de temblor
y, en él, predomina la bradicinesia y la rigidez de presentación
simétrica. En el caso de mielopatía hepática se desarrolla
una paraparesia espástica con signos de afectación piramidal,
asociándose raramente a afectación sensitiva (4).
Es preciso diferenciar los términos encefalopatía
hepática crónica y degeneración hepatocerebral adquirida.
Aunque se han usado de forma intercambiable, el término degeneración
hepatocerebral debe reservase para describir unos hallazgos neuropatológicos
concretos (necrosis cortical laminar, pérdida neuronal en los ganglios
de la base). En la actualidad, estas alteraciones casi no se ven, por lo que
se considera que sólo excepcionalmente corresponden al sustrato patológico
de la encefalopatía hepática crónica.
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Problemas diagnósticos
Uno de los problemas diagnósticos más difíciles
es diferenciar la encefalopatía crónica de otras enfermedades
degenerativas del sistema nervioso central, en especial en los pacientes con
cirrosis hepática. El diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas
suele basarse en datos clínicos y de neuroimagen que, en la mayoría
de los casos, son inespecíficos. Los pacientes con encefalopatía
hepática crónica suelen mostrar un curso fluctuante, con episodios
de encefalopatía aguda, lo que apoya el diagnóstico de encefalopatía
hepática. Sin embargo, las formas persistentes puede que no presenten
episodios agudos. Como medida diagnóstica se suele utilizar la respuesta
a un ensayo terapéutico. Sin embargo, la falta de respuesta no indica
necesariamente que no se trate de una encefalopatía hepática.
La resonancia magnética cerebral puede resultar útil
en algunos casos (5). No existen estudios que evalúen la sensibilidad
y la especificidad de esta técnica en el diagnóstico de la encefalopatía
hepática, en la que habitualmente se ven alteraciones en la imagen
y en la espectroscopia. El examen de imagen en T1 muestra, de forma característica,
un aumento de intensidad a nivel de los núcleos de la base, sobre todo
en el núcleo pálido. La espectroscopia muestra un patrón
caracterizado por un descenso de colina, un descenso de mio-inositol y un
incremento de glutamina. La ausencia de hiperintensidad T1 y la normalidad
del análisis de espectroscopia son argumentos contrarios al diagnóstico
de encefalopatía hepática.
En los pacientes con encefalopatía crónica recidivante
es importante diferenciar los episodios espontáneos y aquellos asociados
a factores precipitantes (Tabla I). En los pacientes que presentan episodios
espontáneos debe considerarse que tienen grandes derivaciones porto-sistémicas
mientras no se demuestre lo contrario, en lugar de asumir que se trata de
la manifestación de una enfermedad hepática terminal sin más
consideraciones. En estos casos la ecografía y, sobre todo, la TAC
helicoidal resultan muy útiles para la detección de colaterales
de gran diámetro que pueden ser susceptibles de oclusión mediante
métodos angio-radiológicos.
Entre los factores adicionales, que pueden favorecer el desarrollo
de episodios recurrentes, es importante considerar el estado nutricional,
especialmente en pacientes alcohólicos que puedan sufrir deficiencias
de vitaminas y micronutrientes. Una de estas carencias es el déficit
de zinc, que es un cofactor del ciclo de la urea. Se ha investigado la administración
de preparados de zinc (600 mg/d) en pacientes con encefalopatía sin
que se observasen efectos importantes (6). Sin embargo, parece razonable determinar
los niveles de zinc plasmático y añadir preparados de zinc si
estos son bajos. Otro aspecto, que se ha investigado recientemente, es la
posible importancia de la colonización gástrica por Helicobacter
pylori, un microorganismo que contiene ureasa. La erradicación de Helicobacter
puede resultar beneficiosa en otras enfermedades, pero no se asocia a una
disminución de la amonemia ni a una mejoría de la encefalopatía
hepática (7).
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Diseño de un
programa terapéutico
En los pacientes con encefalopatía crónica es
preciso definir muy bien los objetivos terapéuticos. En la encefalopatía
recurrente el objetivo fundamental es evitar los episodios agudos, mientras
que en la forma persistente los objetivos son mejorar los síntomas
crónicos y la calidad de vida. Para ello se precisan parámetros
objetivos que permitan una buena caracterización de los efectos del
tratamiento. Se debe calcular el número de días que presentan
una limitación importante de la autonomía respecto al nivel
basal (por ejemplo analizar si puede trabajar, pasear, andar, comer o asearse
sin ayuda). Según lo que se considere el nivel óptimo para aquel
enfermo, puede estimarse el grado de pérdida de autonomía (por
ejemplo: un 25% no poder trabajar, un 50% no poder pasear, un 75% necesitar
ayuda para comer). Existen tablas, desarrolladas para pacientes con demencia,
que pueden ser útiles en estas circunstancias (por ejemplo: Escala
de Barthel). Además es necesario realizar pruebas psicométricas
o neurofisiológicas, en el momento de máxima autonomía,
para evaluar los efectos sobre las manifestaciones crónicas.
El tratamiento de la encefalopatía hepática debe
acompañarse del tratamiento de otras complicaciones de la cirrosis
hepática. Se deberá tener muy en cuenta el posible efecto de
estos tratamientos sobre el riesgo de precipitar un episodio de encefalopatía
hepática. En los pacientes con ascitis es preferible emplear la paracentésis
o los diuréticos. En caso de que se prescriban diuréticos deberán
emplearse dosis bajas, que se modificarán en función de la respuesta.
Es útil llevar un registro cuidadoso del peso corporal, la dosis de
diuréticos y las manifestaciones neurológicas. El paciente y
su familia deben entender que es preferible la presencia de un grado leve
de edema que el desarrollo de episodios frecuentes de encefalopatía.
De las diferentes opciones, para prevenir la hemorragia digestiva, es preferible
seleccionar las opciones endoscópicas o farmacológicas y evitar
aquellas que aumenten la derivación de sangre porto-sistémica
(cirugía o TIPS).
El desarrollo de encefalopatía hepática suele
considerarse un signo de mal pronóstico y es por ello que los pacientes
que han presentado un episodio de encefalopatía deben ser evaluados
como candidatos a trasplante hepático (8). Sin embargo, en los pacientes
con encefalopatía crónica persistente la decisión puede
ser difícil. La demencia u otras lesiones neurológicas graves,
como la paraplejía o los trastornos psiquiátricos, suelen ser
consideradas irreversibles. No obstante, se han descrito algunos casos en
los que las lesiones mejoraron después del trasplante, por lo que la
decisión deberá ser individualizada (9).
Un grupo de pacientes con encefalopatía crónica
son aquellos en los que la encefalopatía aparece después de
la construcción de una derivación porto-sistémica quirúrgica.
En el caso de que la encefalopatía se vuelva grave y resistente al
tratamiento es posible ocluir la derivación mediante técnicas
de angiorradiología, porque éstas presentan un menor riesgo
operatorio que la ligadura quirúrgica (10). Asimismo, también
es posible ocluir un TIPS mediante estas técnicas. Sin embargo, en
ambas situaciones la decisión de ocluir la derivación debe tomarse
con prudencia, porque puede causar una hemorragia digestiva grave. En la mayoría
de casos de encefalopatía después de TIPS, ésta mejora
con el tiempo, debido a que el TIPS se estrecha de forma progresiva (11).
En algunos casos se ha procedido a disminuir el diámetro de la prótesis
sin cerrarla totalmente (12). También deberá considerarse la
oclusión de colaterales porto-sistémicas en algunos pacientes
con cirrosis hepática que presentan colaterales porto-sistémicas
espontáneas o en los casos excepcionales de malformaciones porto-sistémicas
congénitas (13). Esta técnica debe reservarse para pacientes
de bajo riesgo hemorrágico que presentan una buena función hepatocelular.
Además de estas medidas, el paciente deberá seguir
unas recomendaciones dietéticas y recibir disacáridos no absorbibles.
En algunos casos puede ser útil el empleo de neomicina u otros antibióticos,
y drogas dopaminérgicas. Sin embargo, ninguna de estas medidas terapéuticas
ha sido evaluada mediante ensayos clínicos bien diseñados que
incluyesen un número importante de pacientes. Es por ello que todas
las modalidades terapéuticas han sido criticadas. No obstante, la experiencia
clínica y los datos presentes en la literatura científica permiten
realizar algunas recomendaciones.
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Dieta
Clásicamente se ha recomendado que los pacientes con
encefalopatía deben recibir una dieta con escasa cantidad de proteínas.
Sin embargo, existen pocos fundamentos para esta recomendación (14,15).
Se considera que un objetivo importante en el tratamiento de la encefalopatía
es disminuir la concentración de amoníaco plasmático.
La ingesta oral de una dieta de elevado contenido en proteínas ocasiona
un incremento en el amoníaco plasmático posprandial, por lo
que se ha interpretado que, una disminución en la cantidad de proteínas
en la dieta, conduciría a una disminución del amoníaco.
No obstante esta interpretación puede ser errónea. En modelos
experimentales se ha observado que una dieta sin proteínas produce
un incremento en la amonemia, debido a que disminuye la actividad de las enzimas
del ciclo de la urea (16). También se ha observado que en pacientes
con cirrosis hepática estable las dietas de bajo contenido proteico
disminuyen la síntesis de urea (17).
Habitualmente, durante el episodio de encefalopatía
aguda, se suspende la ingesta oral y se administran sueros glucosados por
vía parenteral (1). En la mayoría de los casos se produce una
recuperación de la encefalopatía en pocos días y es posible
reintroducir la ingesta oral. En este momento es frecuente administrar una
dosis moderada de proteínas (40 gramos/día) y proceder a un
incremento gradual hasta la máxima tolerancia (70-80 gramos/día).
Es probable que la restricción proteica no mejore el curso de la encefalopatía
hepática aguda. En los estudios que han evaluado la administración
de aminoácidos de cadena ramificada, no se observaron diferencias en
la evolución de la encefalopatía, a corto plazo, en función
de la dosis de proteínas (14).
Un posible riesgo de la restricción proteica es empeorar
el estado nutricional, ya de por sí habitualmente malo en estos pacientes,
sobre todo si se mantiene la restricción proteica de forma prolongada.
En la encefalopatía hepática crónica la restricción
proteica puede tener efectos negativos en la evolución del paciente,
ya que el estado nutricional es un parámetro que influye de manera
importante en el pronóstico de los pacientes con cirrosis hepática.
Además, es posible que una mejoría nutricional se asociase a
un mejor control de la encefalopatía hepática. Un incremento
en la masa muscular podría facilitar el metabolismo del amoníaco
mediante su transformación en glutamina (18).
La mejoría del estado nutricional es difícil,
pero deber intentarse. Se considera que es necesario un aporte proteico elevado
(1,2 g/kg/día) para conseguir un balance nitrogenado estable. La experiencia
clínica y un estudio clásico (19) muestran que la administración
de cantidades elevadas de proteínas puede precipitar un episodio de
encefalopatía, por lo que los pacientes pueden no tolerarlo. Es recomendable
realizar incrementos progresivos en el aporte proteico hasta la máxima
tolerancia. En caso de que se desarrolle un episodio de encefalopatía
es importante evaluar la posibilidad de que otros factores precipitantes sean
los responsables, e intentar de nuevo incrementos progresivos hasta la máxima
tolerancia. Una manera de aumentar la tolerancia es modificando la composición
de la dieta. Para la misma cantidad de nitrógeno, las proteínas
vegetales y las derivadas de la leche precipitan menos encefalopatía
que la carne (20). En el caso de las proteínas vegetales se cree que
el efecto beneficioso se debe, en parte, a su elevado contenido en fibra.
Los preparados nutricionales ricos en aminoácidos de
cadena ramificada pueden ser útiles en algunos pacientes con encefalopatía
hepática crónica y mala tolerancia a las proteínas de
la dieta (15). Los preparados de aminoácidos de cadena ramificada tiene
efectos anti-catabólicos, probablemente por sus efectos energéticos
en el músculo y, a través de este mecanismo, podrían
favorecer la disminución de la amonemia. En un estudio, que incluyó
a 64 pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática crónica,
el tratamiento con aminoácidos de cadena ramificada durante 6 meses
se asoció a un menor número de episodios de encefalopatía
(21). Sin embargo, otros estudios con menos pacientes y de menor duración
no han conseguido los mismos resultados (22). Un aspecto importante es que
el precio de estos preparados es elevado, por lo que deberán reservarse
para los pacientes con mal estado nutricional en quienes no se pueda elevar
el contenido proteico de la dieta porque precipite encefalopatía.
En general, en los pacientes con encefalopatía hepática
crónica se recomienda administrar una dieta que aporte la suficiente
cantidad de proteínas para mantener un balance nitrogenado estable
(en torno a 80 g/día), aunque la cantidad total deberá adaptarse
según el estado nutricional y la tolerancia a las dietas hiperproteicas.
Es preferible la realización de múltiples ingestas de pequeñas
cantidades para repartir el aporte calórico total en 5-6 tomas y evitar
periodos prolongados de ayuno. No existe ninguna evidencia científica
que demuestre que una dieta de bajo contenido proteico disminuya el número
de episodios de encefalopatía o mejore las manifestaciones neurológicas
persistentes.
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Disacáridos
no-absorbibles
A pesar de que no existen buenos estudios clínicos
que demuestren su eficacia, se considera que los disacáridos no absorbibles
son eficaces, en el tratamiento de la encefalopatía hepática
crónica, tanto para el tratamiento de los síntomas crónicos,
como para la prevención de las recurrencias. Existen dos preparados:
lactulosa (ß-galactosido-fructosa) y lactitol (ß-galactosido-sorbitol).
Su mecanismo de acción parece depender de que disminuyen la concentración
plasmática de amoníaco, un factor importante en el desarrollo
de encefalopatía (23). Para ejercer su acción deben ser metabolizados
por la flora colónica, donde llegan intactos, tras la administración
oral, porque no son absorbidos en el intestino debido a la ausencia de disacaridasas
específicas. También pueden administrarse por vía rectal
en forma de enema, pero esta forma de administración no aporta ninguna
ventaja en el tratamiento crónico.
La dosis oral se administra de dos a tres veces al día,
pero es muy importante que se ajuste la dosis para conseguir de 2 a 3 deposiciones
blandas al día. No se recomienda la administración concomitante
de otra forma de laxante porque puede inducir a considerar que se ha conseguido
la dosis eficaz. La comparación en ensayos clínicos señala
que la lactulosa y el lactitol tienen igual eficacia y similar perfil de efectos
secundarios (24). Ambos fármacos pueden producir flatulencia y molestias
gastrointestinales. Debe tenerse en cuenta que pueden provocar diarrea y deshidratación,
por lo que deberá vigilarse que ello no provoque alteraciones hidroelectrolíticas
que agraven la encefalopatía. Se recomienda evitar la administración
conjunta de disacáridos no absorbibles y antibióticos de amplio
espectro, porque estos últimos pueden eliminar la flora intestinal
y pueden impedir el metabolismo colónico de los disacáridos
no absorbibles. No se recomienda la administración conjunta de neomicina
y disacáridos no absorbibles (25). Con el tiempo es posible que sea
preciso incrementar la dosis de disacáridos no absorbibles para conseguir
el mismo efecto laxante.
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Neomicina y otros
antibióticos
La neomicina y otros antibióticos (metronidazol, vancomicina,
rifaximina) son una alternativa para los pacientes que no toleren los disacáridos
no absorbibles o en aquellos en quienes estos parezcan ser poco eficaces.
Se cree que el mecanismo de acción es a través de la disminución
del amoníaco generado por la flora intestinal. Sin embargo, existen
datos para pensar que el mecanismo de acción de la neomicina es a través
de sus efectos sobre el metabolismo de la mucosa intestinal (26). De los diversos
antibióticos se prefiere la neomicina ya que es sobre el que se tiene
mayor experiencia (27). La neomicina ha demostrado una eficacia similar a
la lactulosa en diversos ensayos clínicos. La dosis de neomicina es
1-2 g/día. El tratamiento prolongado con neomicina (un aminoglucósido)
u otros antibióticos puede resultar tóxico. Es necesario evitar
su administración durante periodos superiores a 6 meses y vigilar los
signos de toxicidad renal y auditiva.
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Fármacos dopaminérgicos
Los fármacos dopaminérgicos se introdujeron
en el tratamiento de la encefalopatía hepática en base a la
hipótesis de los falsos neurotransmisores (28). Esta hipótesis
se considera actualmente obsoleta. No obstante se cree que en la encefalopatía
crónica existe un déficit en la función dopaminérgica
secundario al depósito de manganeso en los ganglios de la base (29).
En la mayoría de los pacientes esta disfunción causa escasos
síntomas, pero en algunos casos ocasiona un parkinsonismo grave. El
tratamiento con levo-dopa debe realizarse sólo en aquellos enfermos
que tienen un parkinsonismo grave, además estos enfermos deben recibir
disacáridos no absorbibles. La dosis de levo-dopa deberá ajustarse
a la respuesta clínica. Es importante tener en cuenta que los fármacos
dopaminérgicos pueden causar estreñimiento, por lo que puede
ser necesario aumentar la dosis de disacáridos no absorbibles.
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