Panel de Expertos Septiembre 2005
Afectación hepática en las porfirias
|
José Antonio Solís
Herruzo
Servicio de Medicina del Aparato Digestivo.
Hospital Universitario “12 de Octubre”.
Carretera de Andalucía, Km 5,400. 28041-Madrid
jsolis.hdoc@salud.madrid.org
|
Introducción.-
Las porfirias son un conjunto heterogéneo de enfermedades
metabólicas con expresión clínica variada que se originan
como consecuencia de la hipoactividad congénita o adquirida de alguna
de las enzimas que participan en la biosíntesis del HEM. Bioquímicamente
se caracterizan por la producción excesiva de porfirinas o de sus precursores.
El HEM está formado por cuatro anillos pirrólicos
unidos entre sí por otros tantos puentes de metano y en cuyo centro
se aloja un átomo de hierro firmemente sujeto a los átomos de
nitrógeno de los anillos pirrólicos (Figura 1). A lo largo de
esta molécula existen numerosos dobles enlaces que son los responsables
de que las porfirinas se exciten cuando son expuestas a la luz ultravioleta
(400 nm) y emitan fluorescencia roja (640-660 nm y 640-660 nm). Este núcleo
molecular se encuentra en numerosas hemoproteínas que son esenciales
para la vida (hemoglobina, mioglobina, citocromos respiratorios, citocromos
P450). Aunque todas las células del organismo tienen capacidad para
su síntesis, la médula ósea es la que muestra mayor actividad.
El hígado contribuye a la producción del 20% del HEM total del
organismo. Al ser el tejido eritropoyético de la médula ósea
y el hígado los principales lugares de síntesis del HEM, no
es de extrañar que sea en ellos donde las alteraciones de este metabolismo
adquieran mayor significación.
El proceso de biosíntesis del HEM está bien
caracterizado (Figura 1). Se conocen todas las enzimas implicadas, los genes
que las codifican han sido identificados, localizados y clonados y sus secuencias
son conocidas. Una hipoactividad de esas enzimas determina que la síntesis
del HEM se produzca más lentamente y que se origine una determinada
forma de porfiria. La causa de esa baja actividad enzimática generalmente
radica en una mutación en el gen que codifica esa enzima. El bloqueo
parcial o completo de la vía de síntesis del HEM determina la
acumulación de los metabolitos que se forman antes del lugar del bloqueo.
Inicialmente estos metabolitos se retienen en el órgano donde se forman,
pero más adelante pasan a la sangre, se reparten por todo el organismo
y se excretan con la orina y/o la bilis. Cuando el bloqueo metabólico
se sitúa en los primeros eslabones de la cadena, los metabolitos que
se acumulan son los llamados precursores de las porfirinas [aminoácido
delta amino-levulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG)] (figura
1). Cuando el bloqueo se produce en las fases más avanzadas de la vía
metabólica, los metabolitos que se acumulan son los porfirinógenos.
Estos metabolitos se oxidan en los tejidos a porfirinas, están apartados
de la vía de biosíntesis del HEM y su único destino es
su depósito en los tejidos o su excreción con la orina o la
bilis.
Subir 
Clasificación de las porfirias.
La mayoría de las porfirias están originadas
por deficiencias enzimáticas determinadas genéticamente; no
obstante, se han identificado diversos agentes químicos (griseofulvina,
2-alil-2-isopropilacetamida, hexaclorobenceno, plomo, succinil-acetona, estireno)
que pueden bloquear la biosíntesis del HEM y, por ello, pueden provocar
la aparición de porfirias adquiridas. Existen numerosas situaciones
en las que, sin existir ningún defecto enzimático previo, tiene
lugar una excreción urinaria excesiva y subclínica de coproporfirina
(COPRO). Son las coprofirinurias hepáticas secundarias. Este es el
caso del alcoholismo crónico, la colestasis, las alteraciones del metabolismo
de la bilirrubina, etc.
Según el órgano donde preferentemente se exprese la deficiencia
enzimática, las porfirias han sido clasificadas en hepáticas
y eritropoyéticas. Al primer grupo pertenecen la: porfiria aguda intermitente
(PAI), porfiria de Doss, porfiria variegata (PV), coproporfiria hereditaria
(CPH) y la porfiria cutánea tarda (PCT). Al grupo de las porfirias
eritropoyéticas pertenecen la protoporfiria eritropoyética (PPE)
y la porfiria eritropoyética congénita (PEC).
Subir
Porfirias hepáticas.
En estas formas de porfiria, el trastorno metabólico
radica principalmente en los hepatocitos, sin embargo, de todas ellas, sólo
en la PCT existen lesiones hepáticas.
1. Porfiria por deficiencia de d-aminolevulinico deshidrasa
(Porfiria de Doss). Es una porfiria hepática rara producida por la
deficiencia autosómica recesiva de la enzima deshidrasa del ácido
d amino-levulínico (ALA-DH) (Figura 1). Las manifestaciones clínicas
de estos pacientes son variadas. En unos casos, el cuadro clínico reproduce
al de la PAI y en otros se expresa en forma de una polineuropatía motora.
En esta variedad de porfiria no existen lesiones hepáticas. La excreción
urinaria de ALA está elevada pero la de la PBG es normal.
2. Porfiria aguda intermitente. Es una enfermedad hepática
originada por la deficiencia congénita de la desaminasa de porfobilinógeno
(PBG-DA) (Figura 1). Se transmite de forma autosómica dominante con
penetrancia variable y se caracteriza clínicamente por originar crisis
agudas intermitentes de síntomas abdominales y neuropsíquicos
y por la excreción urinaria elevada de ALA y de PBG. Tampoco en esta
forma de porfiria existen lesiones hepáticas.
3. Coproporfiria hereditaria. Es una porfiria poco frecuente
determinada genéticamente, heredada con carácter autosómico
dominante, originada por la deficiencia de la coproporfirinógeno-oxidasa
(COPRO-Ox) mitocondrial (Figura 1). Clínicamente se expresa por cuadros
agudos similares a los que aparecen en la PAI y, en algunas ocasiones, por
lesiones cutáneas parecidas a las de la PCT. Es característico
el que la COPRO en las heces esté muy elevada.
4. Porfiria Variegata. La PV es una enfermedad autosómica
dominante originada por un descenso de la actividad de la protoporfirinógeno
IXa oxidasa (PROTO-Ox) (Figura 1), que se expresa clínicamente por
fotosensibilidad de la piel, crisis agudas neuroviscerales y por excreción
fecal elevada de PROTO y COPRO-III y porfirina X. En estos enfermos, no suele
haber lesiones hepáticas. Es una enfermedad frecuente en la población
blanca de Sudáfrica y en el norte de Europa.
5. Porfiria Cutánea Tarda. La PCT es una enfermedad
de etiología diversa originada por una baja actividad de la decarboxilasa
del uroporfirinógeno (URO-D). Esta enzima es la responsable de que
el uroporfirinógeno (UROgen) I y III pierdan sucesivamente un carboxilo
de cada uno de sus cuatro radicales acetilos de los anillos pirrólicos,
comenzando por el D y siguiendo el movimiento de las agujas del reloj (Figura
1). Consecuencia de ello es la acumulación de porfirinas, preferentemente
de uroporfirina (URO), heptacarboxiporfirina (HEPTA) y de COPRO de la serie
I y III, en el hígado y en la piel (Figura 2), lo que, a su vez, se
traduce clínicamente por una hipersensibilidad de ésta a la
luz y a los microtraumatismos. Es la forma de porfiria más frecuente,
aunque su prevalencia varía mucho de unos países a otros. En
varios países europeos se sitúa alrededor de 1/5.000 habitantes,
mientras que en los Estados Unidos es de 1/25.000. Su incidencia en Inglaterra
es de 2 a 5/1.000.000/año. La enfermedad es más frecuente en
los hombres que en las mujeres. Cuando ocurre en éstas, es frecuente
que estén sometidas a tratamiento con estrógenos.
Se han diferenciado tres formas etiopatogénicas principales
de PCT:
1. Tipo I o esporádico. Representa el 70 al 80% de todos los casos.
Es de aparición tardía, no existen antecedentes familiares y
la actividad de la enzima está disminuida sólo en el hígado.
En esta forma de porfiria no se han identificado mutaciones genéticas
que justifiquen la baja actividad enzimática.
La causa del defecto enzimático en este tipo de PCT
es oscura. Se supone que la siderosis, la toma de estrógenos, el alcohol,
el tabaco, la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o de la
inmunodeficiencia humana o la existencia de una hepatopatía crónica
son factores implicados en este defecto. En la mayoría de los pacientes
con PCT existen indicios de un metabolismo anormal del hierro, la frecuencia
de las mutaciones en el gen HFE (C282Y, H63D) está elevada y las sangrías
son eficaces en el control de la enfermedad. Se supone que el hierro puede
determinar la formación del radical hidroxilo (OH•) y que éste
contribuye a la oxidación del uroporfirinógeno (UROgen) a uroporfirina
(URO) y determina la formación de inhibidores, aún no caracterizados,
de la URO-D. Los hidrocarbonos aromáticos polihalogenados actuarían
como inductores de la citocromo P450IA2 (CYPIA2), el cual oxidaría
el UROgen a URO y daría lugar también a la formación
de inhibidores de la URO-D. El alcohol pudiera contribuir favoreciendo el
depósito de hierro, induciendo la formación de radicales reactivos
del oxígeno o de los citocromos P450 o como causante de hepatopatía.
La frecuencia de la infección por el VHC varía de unos países
a otros. En los mediterráneos, esta frecuencia es alta (70-90%) pero
en los nórdicos es muy baja (8-20%). El mecanismo de esta relación
con el descenso de la actividad de la URO-D es incierto, pero se ha mencionado
un efecto del VHC sobre los depósitos de hierro, que transformaría
a éste en formas iónicas reactivas.
En raras ocasiones, varios pacientes de la misma familia presentan
una porfiria con estas mismas características. En estos casos de se
habla del tipo III de PCT. Se desconoce la naturaleza del defecto hereditario
responsable de este tipo familiar de PCT.
2. Tipo II o familiar, autosómico dominante. Representa el 20 al 30%
de todos los casos. En ellos la actividad URO-D está descendida al
50% de su actividad normal, no sólo en el hígado sino también
en el resto de los tejidos, incluidos los hematíes. Afecta a varios
miembros de una misma familia, aunque su penetrancia es baja, por lo que su
expresión clínica ocurre sólo en el 10% de los casos.
El descenso de actividad de la URO-D en el tipo II de PCT se justifica por
la existencia de mutaciones en el gen de esta enzima que determinan que su
cantidad en los tejidos esté muy disminuida. En estos enfermos se han
identificado al menos 35 mutaciones diferentes en el gen de la URO-D, localizado
en el cromosoma 1p34. La mayoría de esas mutaciones son puntuales,
aunque también hay algunas deleciones e inserciones. La presencia de
siderosis, abuso alcohólico, tabaco, etc., también contribuye
a favorecer la expresión clínica de esta enfermedad.
La porfiria hepatoeritropoyética de Piñol Aguadé representa
la variedad homozigótica o heterozigótica de varias mutaciones
del tipo II de PCT. En ella, la actividad de la URO-D es extremadamente baja
(3-27%), no sólo en el hígado sino también en la médula
ósea.
3. Tipo tóxico. En el hombre se han descrito casos, a veces con carácter
epidémico, de PCT en sujetos expuestos a diferentes agentes químicos
[hidrocarburos aromáticos polihalogenados (hexaclorobenzeno, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina,
di- y triclorofenol). Estas sustancias pueden inhibir la URO-D y son capaces
de reproducir la enfermedad en el animal de experimentación.
Manifestaciones clínicas. El defecto
metabólico de la PCT puede no manifestarse clínicamente. Cuando
la enfermedad se expresa clínicamente, lo hace en dos vertientes sindrómicas
diferentes: cutánea y hepática.
Manifestaciones cutáneas. En las zonas expuestas a la luz aparece hipersensibilidad
de la piel a los microtraumatismos y a la luz (85%), hiperpigmentación
melánica (53%) e hipertricosis (63%). Esta última aparece principalmente
sobre la piel más expuesta a la luz solar (zona témporo-malar,
dorso de los dedos y de las manos). Las cejas suelen estar muy pobladas y
se extienden por el entrecejo. Es habitual que estos pacientes muestren una
pigmentación melánica de la piel, cuya significación
ha de buscarse en el papel protector de la melanina frente a la radiación
lumínica. La exposición de una zona de la piel a la luz solar,
al calor o a los microtraumatismos (75%) se sigue de la formación de
vesículas, ampollas o bullas llenas de un líquido seroso o serohemorrágico.
Cuando las ampollas se secan, dejan una costra. Es fácil que las ampollas
se rompan y que se formen úlceras que se infectan con facilidad. Cuando
estas lesiones curan, persiste una cicatriz de piel atrófica, a veces
pigmentada. Sobre las cicatrices suelen descubrirse gránulos duros,
pequeños y blanquecinos (“milia”). En ocasiones, la repetición
de las lesiones y su sobreinfección bacteriana origina graves deformidades
cicatriciales, que pueden incluir la osteolisis acral de los dedos, la distrofia
ungueal y la destrucción de los cartílagos nasales y auriculares.
Eventualmente (18%), se producen lesiones esclerodermiformes focales o extensas.
La piel de esas zonas aparece indurada, rígida, brillante, nacarada
y sin vello.
En la porfiria hepatoeritropoyética, las lesiones en la piel pueden
aparecer ya durante el primer año de la vida y adquieren extremada
intensidad. Los pacientes muestran exceso de vello facial, cicatrices en las
manos y cara, cambios esclerodermiformes y acroesclerosis.
La fotosensibilidad de la piel se debe a que las porfirinas almacenadas en
la piel absorben la energía de la luz y se la ceden a otras moléculas,
principalmente al oxígeno (“singlet” oxigeno). Estas formas
reactivas derivadas del oxígeno están directamente implicadas
en la aparición de las lesiones (Figura 2).
Manifestaciones hepáticas. Junto a
los fenómenos de fotosensibilidad, es frecuente que los pacientes presenten
lesiones hepáticas que oscilan entre los cambios inespecíficos
[esteatosis (95%), degeneración glucogénica nuclear (52,7%),
siderosis (74%)] y la cirrosis hepática (3,4% a 31%). En el 60% de
los casos se observan infiltrados focales intrasinusoidales formados por células
de Kupffer con siderosis, linfocitos y gotas de grasa que se sitúan
próximos a la vena central o dispersos por el lobulillo. Esta lesión
ha sido considerada característica de la PCT. En el 29% de los casos
se encuentra fibrosis portal. En el 12 a 55 % de los casos hay un patrón
de hepatitis crónica.. Además, entre los porfíricos con
cirrosis hepática, la frecuencia del hepatocarcinoma (24,3%) es muy
superior a la que se halla en los cirróticos sin porfiria (6,7%). Algunos
pacientes con PCT son diagnosticados durante el estudio de una hepatopatía
crónica. Puede ocurrir que esos pacientes no presenten lesiones cutáneas
y que todos los síntomas se refieran a la enfermedad hepática.
La imagen laparoscópica del hígado suele sugerir este trastorno
metabólico, ya que en el 75% de los casos se encuentra una coloración
grisácea del parénquima hepático. El diagnóstico
se refuerza si al exponer el cilindro de biopsia a la luz ultravioleta (366
nm) se observa una fluorescencia roja. Histológicamente, se suelen
encontrar cristales de URO, aciculares, intralisosómicas, birrefringentes
bajo la luz polarizada y fluorescentes con la luz ultravioleta que son características
de esta enfermedad. Se ha discutido mucho sobre el origen de estas lesiones
hepáticas en la PCT. En la actualidad nos parece que, al menos en nuestro
ambiente, la causa más probable es la infección viral. En los
países del área mediterránea, entre el 70% y el 90% de
los pacientes con PCT son portadores del VHC. No obstante, en ausencia de
este factor etiológico también es posible encontrar lesiones
hepáticas, por lo que no se puede descartar un efecto tóxico
sobre el hígado.
Diagnóstico. Cuando la enfermedad
origina lesiones cutáneas características (ampollas), el diagnóstico
de PCT se realiza con facilidad. No obstante, lesiones similares se pueden
presentar en otras porfirias y en la pseudoporfiria. En todas ellas, excepto
en esta última, las concentraciones séricas de porfirinas están
elevadas (10-25 µg/dl). En el caso de la PCT, el pico máximo
de fluorescencia de emisión del plasma tiene lugar a los 619 nm, diferente
de lo que ocurre en la PV (626-628 nm) o en lo PPE (634 nm). El diagnóstico
de PCT se refuerza si el estudio de las porfirinas en orina demuestra la presencia
en cantidades elevadas de URO-I y III, HEPTA III y COPRO. La excreción
de PBG debe ser normal en la PCT, aunque la de ALA puede estar algo elevada.
Las porfirinas en heces están sólo ligeramente aumentadas, pero
es característica la presencia de la isocoproporfirina. En la PV, por
el contrario, las porfirinas fecales están muy elevadas, (1000±150
mg/g de peso seco) a costa de PROTO y COPRO. Sólo en casos especiales
es necesaria la determinación de URO-D en el hígado (tipo I)
o en los hematíes (tipo II) o el análisis del gen de la URO-D.
En la porfiria hepatoeritropoyética la actividad de esta enzima está
muy reducida y en los hematíes se pueden encontrar tasas elevadas de
PROTO. En la PPE, la PROTO acumulada en los hematíes es muy alta, pero
las lesiones de fotosensibilidad son diferentes, ya que es raro que se formen
vesículas.
Si el paciente consulta por la hepatopatía, el diagnóstico
puede hacerse de inmediato si se tiene la costumbre de exponer todos los cilindros
de biopsia hepática bajo la lámpara de luz ultravioleta, ya
que aparecerá la típica fluorescencia roja de las porfirinas.
Se trata de un signo sumamente sensible y específico de estos metabolitos.
En su ausencia, el diagnóstico de PCT es muy improbable. Cuando la
fluorescencia del cilindro es roja, además de la PCT se debe considerar
los diagnósticos de PPE, PV y CPH. El estudio histológico de
la muestra hepática revela la presencia de inclusiones aciculares de
porfirinas en el interior de los hepatocitos.
Tras el diagnóstico de PCT, es importante determinar los factores que
han podido actuar como desencadenantes, incluyendo la infección por
el VHC, la sobrecarga de hierro, la presencia de mutaciones del gen HFE o
la exposición a tóxicos o medicamentos.
Tratamiento. El tratamiento de la PCT se basa
fundamentalmente en las sangrías y en la administración de cloroquina,
si bien en todos los casos esas medidas deben ir acompañadas de la
abstinencia alcohólica, de la supresión de los estrógenos,
incluidos los anticonceptivos, y de tóxicos que pudieran estar actuando
como desencadenantes. El papel del tratamiento de la infección por
el VHC está sin determinar. Existen casos de regresión metabólica
tras la respuesta viral al tratamiento con interferón; sin embargo,
contamos con amplia experiencia en casos de PCT que permanecieron metabólicamente
controlados tras sangrías, a pesar de no responder al tratamiento antiviral.
En nuestra experiencia, la respuesta al tratamiento antiviral de los pacientes
con PCT es peor que la de los pacientes que no tienen este error metabólico.
Sangrías. La medida terapéutica
más eficaz es la práctica de sangrías periódicas
hasta lograr que la ferritina sérica se encuentre alrededor de 10 ng/ml
y la saturación de la transferrina del 15%, pero sin descender la tasa
de hemoglobina de 12 g/dl, el hematocrito de 35% y la sideremia de 50 mg/dl.
Para conseguir esos objetivos se precisa establecer un régimen de sangrías
de 400 a 500 mL cada semana durante un mes, para seguir, si es necesario,
con una cada 10 a 14 días durante uno o dos meses y continuar con una
sangría mensual. Como es obvio, este régimen se modifica en
función de la tolerancia y de la evolución de las reservas de
hierro. La sintomatología cutánea mejora, la piel se hace más
resistente y se despigmenta, la profirinuria disminuye y su patrón
se normaliza. La fluorescencia roja del hígado disminuye o desaparece,
al igual que lo hacen las agujas de porfirinas de las células. En general,
se requiere extraer de 3 a 8 litros de sangre para lograr la desaparición
de las lesiones de la piel, la normalización de las porfirinas en orina
y en heces y para aumentar la actividad de la URO-D en el hígado o
en los hematíes. En los pacientes con cirrosis hepática, este
tratamiento debe realizarse con precaución, ya que la hipoproteinemia
puede inducir una descompensación hidrópica. En los casos en
que las sangrías no puedan realizarse, se puede lograr un balance negativo
de hierro mediante la administración continua, subcutánea, de
deferrioxamina. En los pacientes con insuficiencia renal, se puede lograr
la reducción del hierro hepático mediante la administración
de eritropoyetina.
Cloroquina. El mecanismo de actuación
está en discusión. Se ha sugerido que este fármaco se
une a las porfirinas depositadas en los tejidos y las elimina por la orina,
pero también se ha demostrado que moviliza el hierro hepático.
Se trata de un efecto terapéutico que es específico sobre la
PCT, ya que este fármaco es totalmente ineficaz en la PV o en la CPH.
Este tratamiento está especialmente indicado en los pacientes en quienes
no sea posible realizar sangrías o no tengamos evidencias de sobrecarga
de hierro. La pauta terapéutica más aceptada consiste en administrar
125 mg dos veces a la semana hasta que la excreción urinaria de URO
se normalice. La mejoría clínica y bioquímica puede requerir
un mínimo de cuatro meses de tratamiento, pero habitualmente es necesario
prolongarlo durante más de 10 meses. La tolerancia es buena, aunque
pueden producirse hipertransaminasemias leves, cuyo curso debe ser vigilado.
Si existe insuficiencia renal, las dosis deben ser reducidas y si existe una
deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, no debe administrarse.
Una respuesta terapéutica más rápida puede lograrse con
dosis de cloroquina más altas, pero ello va asociado a un mayor riesgo
de toxicidad e, incluso, de empeoramiento de las lesiones cutáneas
por liberación a la sangre de las porfirinas retenidas en el hígado.
Más eficaz y tolerable es la combinación de las dosis bajas
de cloroquina con un régimen de sangrías periódicas.
En lugar de cloroquina puede usarse con el mismo rendimiento la hidrocloroquina
(100 mg dos veces/semana).
Los pacientes con PCT e insuficiencia renal representan un problema terapéutico
especialmente difícil. No se puede recurrir a la vía renal para
lograr la eliminación de las porfirinas ni es posible eliminarlas mediante
diálisis, ya que las porfirinas no pasan a través del peritoneo
ni los filtros de los hemodializadores. Por otro lado, la anemia habitual
en estos enfermos, limita la práctica de sangrías. A pesar de
esto, se recomienda combinar un régimen de sangrías con la administración
de eritropoyetina. Esta hormona corrige la anemia, moviliza el hierro y aumenta
la tolerancia a la anemia provocada por las sangrías.
Como medidas complementarias, no debe olvidarse evitar la exposición
a la luz solar, a la de los tubos fluorescentes y a la filtrada a través
de cristales, así como tampoco el empleo de cremas antisolares que
absorban longitudes de onda entre los 380 y los 650 nm.
Subir
Porfirias eritropoyéticas.
A este grupo de porfirias pertenecen la PEC y la PPE. Ambas
son originadas por deficiencias enzimáticas que se expresan preferentemente
en las células eritroides.
1. Porfiria eritropoyética congénita,
hereditaria o de Günther. Es una enfermedad rara, hereditaria,
autosómica recesiva, originada por una reducida actividad de la URO-S
en la médula eritropoyética, que se caracteriza por existir
una intensa fotosensibilidad de la piel, hemólisis, esplenomegalia
y notable aumento de la URO-I y COPRO I en la médula, hematíes,
orina y heces. En esta variedad de porfiria, el hígado no está
comprometido.
2. Protoporfiria eritropoyética. Es
una enfermedad descrita por Magnus y col., en 1961, que se produce por una
deficiencia incompleta, congénita, de la ferroquelatasa y que se transmite
de forma autosómica dominante. Consecuencia de esta deficiencia enzimática
es la acumulación de PROTO en las células eritroides de la médula
ósea, su presencia en los hematíes y en el plasma y su eliminación
excesiva con la bilis y por las heces. Habitualmente se presenta en la infancia
en forma de fotosensibilidad cutánea. Se ha descrito en todos los países
con una prevalencia que oscila entre 1 cada 5.000 a 10.000 habitantes.
Etiopatogenia. La ferroquelatasa se sitúa
en la membrana interna de las mitocondrias y participa en el último
escalón de la síntesis del HEM al introducir un ión ferroso
en el anillo de la PROTO (Figuras 1 y 3). La medición de la actividad
de esta enzima en diversos tejidos muestra que en la mayoría de los
casos sintomáticos es inferior al 50% (15%-25%). El gen de la ferroquelatasa
(FECH) ha sido clonado, secuenciado y localizado en el cromosoma 18q21.3.
Ello ha permitido identificar más de 60 mutaciones relacionadas con
esta enfermedad. A pesar de ello, 4 mutaciones son responsables de más
del 86% de todos los casos. La mayoría son mutaciones nulas y consisten
en deleciones o inserciones de nucleótidos, divisiones, etc, que justifican
la deficiencia enzimática. Estas mutaciones nulas suelen asociarse
con la existencia de complicaciones hepáticas. La figura 3 resume la
fisiopatología de esta enfermedad.
Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones
clínicas de esta enfermedad son fundamentalmente dermatológicas
y hepáticas.
Manifestaciones dermatológicas. El síntoma principal de la PPE
es la fotosensibilidad de la piel, que, por lo general, comienza en la primera
infancia. La exposición a la luz de 400 a 410 nm de longitud de onda
provoca en pocos minutos intenso prurito, sensación de quemazón
o dolor, que va seguido de eritema, hinchazón y, en ocasiones, de petequias.
Estas lesiones ceden en unas horas o días. Con la repetición
de las exposiciones, aparecen lesiones crónicas persistentes. La piel
de las zonas más expuestas a la luz se infiltra y adquiere aspecto
hiperqueratósico. El tegumento del dorso de la nariz se engruesa y
en él se observan pequeñas cicatrices. La piel peribucal presenta
a menudo pequeñas fisuras lineales o finas cicatrices que son características.
El borde de los lóbulos auriculares aparece cruzado por cicatrices
que deforman su perfil en cresta de gallo. Histológicamente, se descubre
un material amorfo, hialino, PAS positivo, depositado junto a las paredes
de los capilares de la dermis. En fases avanzadas, este material es muy abundante
y ocupa totalmente las papilas dérmicas. Este material está
formado por inmunoglobulinas, complemento, lípidos y otras sustancias.
Manifestaciones hepáticas. La PROTO
se excreta únicamente por el hígado, la bilis y las heces. Por
ello, el hígado puede almacenar gran cantidad de esta porfirina, lo
que justifica que el 34% de estos pacientes presenten alteraciones analíticas
sugerentes de enfermedad hepática, que en el 12% se pueda demostrar
la existencia de una cirrosis hepática y que el 4% desarrolle un cuadro
de insuficiencia hepática aguda. La aparición de estas complicaciones
hepáticas está ligada a la existencia de una mayor alteración
en el metabolismo de la PROTO. En los pacientes con lesiones hepáticas,
las tasas de PROTO en hematíes y plasma son muy superiores a las que
existen en los pacientes sin signos de hepatopatía. Macroscópicamente,
el depósito de PROTO en el hígado origina que el parénquima
sea de color gris más o menos oscuro e, incluso, negro. El hallazgo
histológico más constante es la presencia de un pigmento marrón
rojizo depositado en los hepatocitos, en las células de Kupffer o formando
trombos que bloquean los canalículos biliares. A la luz polarizada
se observan cristales birrefringentes que forman una imagen en cruz de “Malta”.
Bajo la luz ultravioleta (380-500 nm), estos depósitos de pigmento
muestran fluorescencia roja. En los canalículos biliares es frecuente
que existan también trombos de bilirrubina. Es frecuente la litiasis
biliar por protoporfirina. En algunas ocasiones (3-4%), los pacientes desarrollan
un cuadro de insuficiencia hepática grave, frecuentemente mortal. El
cuadro suele presentarse con dolor abdominal irradiado hacia la espalda, anemia
hemolítica, colestasis y empeoramiento de la fotosensibilidad y de
las pruebas de función hepática. En ocasiones aparece un cuadro
de neuropatía motora, hipertensión arterial y taquicardia que
recuerda al que existe en las porfirias agudas. Este cuadro se asocia con
un gran aumento de las tasas de PROTO en el plasma y en los hematíes
y del depósito de PROTO en el hígado. En estos casos puede estar
justificado el trasplante hepático, si bien éste no resuelve
el problema metabólico de la médula ósea.
Diagnóstico. Es muy sugestivo de esta
enfermedad el hallazgo de hematíes fluorescentes (fluorocitos) al observar
la sangre recién extraída con un microscopio de luz ultravioleta,
pero es diagnóstico el que las tasas de PROTO libre, no unida al zinc,
en los hematíes estén muy elevadas. Un aumento de PROTO en los
hematíes puede encontrarse también en el saturnismo, sideropenia,
anemias hemolíticas y formas homocigóticas de otras porfirias.
Sin embargo, en todas estas situaciones la PROTO se acumula en forma de complejos
con el zinc y no en forma libre. Mayor valor diagnóstico tiene el aumento
de la concentración de PROTO en el plasma. Aunque en otras porfirias
con manifestaciones cutáneas, las porfirinas plasmáticas están
también elevadas, es característico de la PPE el que el pico
de máxima emisión se sitúe en 634 nm tras su excitación
con una luz de 405-411 nm. Concentraciones normales de porfirinas plasmáticas
deberían excluir la PPE, sin embargo, existen numerosos falsos negativos
por fotodegradación de la PROTO. Las porfirinas urinarias son normales,
pero la PROTO en bilis y heces está muy elevada.
Tratamiento. El tratamiento de la PPE requiere
la protección de la piel de su exposición a la luz solar, incluso
a la filtrada a través de los cristales. Con esa misma finalidad se
recomienda el empleo de b-carotenos (60-300 mg/día) que contribuyen
a aumentar la tolerancia a la luz solar. Con el fin de reducir la producción
de porfirinas en la médula ósea se han empleado infusiones de
arginato de hematina y transfusiones de concentrados de hematíes. Para
reducir las concentraciones de PROTO en plasma se ha recurrido a la plasmaféresis
y a la exanguinotransfusión y para aumentar la pérdida de PROTO
por heces, a la administración oral de colesteramina, colestipol o
carbón vegetal activado. En los casos graves de PPE, estaría
justificado el trasplante de médula ósea, pero la experiencia
que se tiene en esta enfermedad es aún escasa. El trasplante hepático
estaría justificado cuando exista colestasis intrahepática persistente,
las tasas de PROTO en los hematíes sean superiores a los 1500 mg/dl
o en el plasma sean mayores de 50 mg/dl, exista una cirrosis hepática
con abundante depósito de pigmento o signos de insuficiencia hepática
grave. Con el fin de prevenir la recidiva de la enfermedad en el injerto sería
aconsejable asociarlo al trasplante de la médula ósea.
Subir
Referencias.
Bloomer J R. The porphyrias. En: “Schiff’s
Diseases of the Liver”. Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC. Editores.
Octava edición. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia. 1999.
Pag. 1151-1178.
Bonkovsky HL, Barnard GF. Diagnosis of porphyric syndromes: a practical approach
in the era of molecular biology. Semin Liver Dis. 1998;18:57-66.
Bulaj ZJ, Phillips JD, Ajioka RS, Franklin MR, Griffen LM, Guinee DJ et al.
Hemochromatosis genes and other factors contributing to the pathogenesis of
porphyria cutanea tarda. Blood 2000;95:1565-1571
Cox TM, Alexander GJM, Sarkany RPE. Protoporphyria. Semin Liver Dis. 1998;18:85-94.
Elder GH. Porphyria cutanea tarda. Semin Liver Dis. 1998;18:67-76.
Egger NG, Goeger DE, Payne DA, Miskovsky EP, Weinman SA, Anderson KE. Porphyria
cutanea tarda. Multiplicity of risk factors including HFE mutations, hepatitis
C, and inherited uroporphyrinogen decarboxylase deficiency. Dig Dis Sci 2002;47:419-426
Fernández I, Castellano G, Enriquez de Salamanca R, Colina F, Gómez
De La Cámara A, Morán M, Muñoz R, Solís-Herruzo
JA. Porphyria cutanea tarda as a predictor of poor response to interferon
alfa therapy in chronic hepatitis C. Scand J Gastroenterol 2003;38:314-319
Human gene mutation database. Institute of Medical Genetics. Cardiff. Wales.
United Kingdom, 2001. http://archive.uwem.ac.uk/uwem/mg/hgmd0.html
Libbrecht L, Merman L, Kuipers F, Roskams, Desmet V, Jansen P. Liver pathology
and hepatocarcinogenesis in a long-term mouse modelo f erythropoietic protoporphyria.
J Pathol 2003;199:191-200
Lefkowitch JH, Grosmann ME. Hepatic pathology in porphyria cutanea tarda.
Liver 1983;3:19-29.
McDonagh AF, Bissell M. Porphyria and porphyrinology-The past fifteen years.
Seminars Liv Dis. 1998;18:3-16.
Meissner PN, Hift RJ, Kirsch RE. “The porphyrias”. En: “The
Liver. Biology and pathobiology”. Arias IM, Boyer JL, Chisari FV, Fausto
N, Schachter D, Shafritz DA. Editores. Cuarta edición. Lippincott Williams
& Wilkins. Philadelphia. 2001. Pag. 331-329.
Morán-Jimenez MJ, Ged C, Romana M, Enríquez de Salamanca R,
Taieb A, Topi G, D’Alessandro L, de Verneuil H. Uroporphyrinogen decarboxylase:
complete human gene sequence and molecular study of three families with hepatoerythropoietic
porphyria. Am J Hum Genet 1996;58:712-721
Solís Herruzo JA. “Porfirias” En: “Medicina Interna”.
Rodés Teixidor J, Guardia Massó J. Eds. Masson SA. Barcelona.
2004. pag 2671-2686.
Solís-Herruzo JA, Muñoz-Yagüe MT, Enriquez de Salamanca
R. Laporoskopische Refunde bei der chronischen hepatischen porphyria: Graufleckung
der Leberoberfläche. Leber Magen Darm 1978;8:101-103.
Solís-Herruzo JA, Pérez-Peña F. Laparoskopische Refunde
bei erythropoietic protoporphyria. Z Gastroenterol 1974;12:335-340
Tannapfel A, Stölzel U, Köstler E, Melz S, Richter M, Quemí
V, Schuppan D, Wittekind Ch. C282Y and H63D mutation of the hemochromatosis
gene in German porphyria cutanea tarda patients. Virchows Arch 2001;439:1-5.
Subir
Leyendas de figuras
Pinché en la imagen para verla mas grande.
Figura 1. Biosíntesis del HEM. La síntesis
del HEM se inicia en el interior de las mitocondrias con la unión de
la glicina y la succínil-CoA para formar el ácido aminoácido
delta amino-levulínico (ALA). Esta unión está facilitada
por la ALA-sintetasa (ALA-S). En el citoplasma, en presencia de la enzima
ALA-deshidrasa (ALA-DH), el ALA se condensa con otra molécula similar,
para formar el porfobilinógeno (PBG). Por la intervención de
la desaminasa del PBG (PBG-DA), se van condensando escalonadamente cuatro
moléculas de PBG para formar el tetrapirrol lineal hidroximetilbilano
(HMB). El HMB puede cerrarse espontáneamente al unirse entre sí
los pirroles de los extremos (el A con el D) dando lugar al uroporfirinógeno
I (UROgen-I). Éste carece de actividad biológica y está
destinado a su almacenamiento o a su excreción urinaria. En presencia
de la URO-sintetasa (URO-S), el HMB se cierra de forma similar, pero en el
curso de este proceso tiene lugar una rotación del pirrol D, de manera
que el orden en el que están colocados los radicales acetato y propionato
de ese pirrol se invierte. La molécula resultante es el uroporfirinógeno
III (UROgen-III), que posee 8 grupos carboxilos (4 acetilos y 4 propiónicos).
La decarboxilasa del UROgen (URO-D) provoca la decarboxilación sucesiva
de los carboxilos dependientes de los acetatos y la formación porfirinógenos
intermedios de 7, 6, 5 y 4 carboxilos (HEPTA-III, HEXA-III, PENTA-III, COPROgen-III).
El coproporfirinógeno-III (COPROgen-III) vuelve a las mitocondrias
y sufre la descarboxilación oxidativa sucesiva de los radicales propiónicos
de los anillos pirrólicos A y B a radicales vinilos. La molécula
final resultante es el protoporfirinógeno IXa (Protegen). Esta decarboxilación
oxidativa está catalizada por la oxidasa del COPROgen-III (COPRO-Ox).
La oxidasa del PROTOgen (PROTO-Ox), situada en la membrana mitocondrial interna,
determina que el PROTOgen pierda de 6 protones y se oxide a protoporfirina
IX (PROTO). La inclusión de un átomo de Fe2+ en la PROTO determina
la formación del HEM. Esta inclusión está favorecida
por la ferroquelatasa. Los últimos pasos de la síntesis del
HEM se producen en el interior de las mitocondrias, en la proximidad del lugar
donde se inició la biosíntesis del HEM, de manera que la cantidad
de éste existente en la matriz mitocondrial actúa como reguladora
de la actividad del inicio del proceso. Ello es posible gracias a que el HEM
es un inhibidor de la ALA-S.
Subir
Pinché en la imagen para verla mas grande.
Figura 2. Fisiopatología de la porfiria
cutánea tarda. La deficiencia de URO-D permite la acumulación
de porfirinógenos de cuatro a ocho carboxilos pertenecientes tanto
a la serie I como a la III, así como el de isocoproporfirinógeno.
Este último es un porfirinógeno específico de la PCT,
derivado del pentacarboxiporfirinogeno-III (PENTA III), que, en ausencia de
URO-D, sufre su oxidación a deshidroisocoproporfirina. Más tarde,
en el intestino, sufre su degradación bacteriana a isocoproporfirina.
Los porfirinógenos, tras su oxidación no enzimática,
se transforman en las correspondientes porfirinas. En especial, está
muy aumentada la retención de URO y HEPTA en el hígado y su
excreción por la orina. La URO acumulada en el hígado y eliminada
por la orina pertenece a la clase I, probablemente por inhibición de
la URO-sintetasa (URO-S) por el hierro hepático. Por el contrario,
la HEPTA y HEXA porfirinas pertenecen a la clase III.
Subir
Pinché en la imagen para verla mas grande.
Figura 3. Fisiopatología de la protoporfiria
eritropoyética. La baja actividad de la ferroquelatasa en la médula
eritropoyética determina que disminuya la síntesis de HEM y
que en los reticulocitos y hematíes se PROTO y, en menos cuantía,
COPRO y URO-III. En los hematíes circulantes, la PROTO se encuentra
en forma libre, sin formar complejos con el cinc, lo que le permite difundir
fácilmente al plasma. Esta liberación al plasma aumenta con
la edad de los hematíes y es favorecida por la irradiación ultravioleta.
En el plasma, la PROTO circula unida a la albúmina, desde donde pasa
al hígado para su excreción con la bilis y las heces. La baja
hidrosolubilidad de esta molécula impide su excreción por vía
renal. La presencia de altas concentraciones de PROTO en la bilis facilita
su precipitación y la formación de cálculos muy ricos
en esta porfirina. El pasó de esta porfirina por el hígado y
su acumulación contribuye a provocar las lesiones hepáticas
que en ocasiones se observan en estos pacientes. La PROTO precipita en los
hepatocitos, altera la función mitocondrial y puede disminuir la formación
de bilis y el flujo biliar. La PROTO del plasma difunde a los tejidos y en
especial a la piel. En ésta absorbe la energía de la luz de
onda de 400 nm y la libera en forma de fluorescencia o la emplea en la formación
de radicales reactivos derivados del oxígeno. Estos radicales son los
responsables de las lesiones tisulares.
Subir
