Correspondencia: Dr. A. Rimola
Servicio Hepatología, Hospital Clínic
Villarroel 170
08036 Barcelona
Teléfono: 93-227 5499
Fax: 93-227 9348
e-mail: arimola@clinic.ub.es
El trasplante hepático ha revolucionado exitosamente
el tratamiento de los pacientes con hepatopatías crónicas terminales
e insuficiencia hepática aguda grave, con supervivencias del 90% al
año del trasplante y de 60-70% a los 10 años. Sin embargo, la
posibilidad de desarrollar complicaciones después del trasplante sigue
siendo elevada (1, 2). Estas complicaciones pueden aparecer en periodos postoperatorios
tempranos y tardíos del trasplante hepático y pueden afectar
al injerto hepático u otros órganos y sistemas. Esta revisión
se centra en las complicaciones extrahepáticas. La tabla 1 resume las
complicaciones extrahepáticas las más frecuentes, así
como sus principales factores predisponentes.
La mayoría de complicaciones extrahepáticas que
ocurren en el período postoperatorio inmediato están relacionadas
con el mal estado de los pacientes antes del trasplante, la agresión
quirúrgica del trasplante, las maniobras invasivas postrasplante y
la inmunosupresión. En períodos posteriores, la mayoría
de complicaciones extrahepáticas están principalmente relacionadas
con la inmunosupresión. La tabla 2 expone los inmunosupresores más
comúnmente empleados en el trasplante hepático y sus principales
efectos secundarios.
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INFECCIONES
Las infecciones constituyen una de las complicaciones más
frecuentes en los pacientes con trasplante hepático, con una incidencia
de alrededor del 75%, y representan la causa de muerte más importante
en estos pacientes.
Tipos de infección.
A) Infecciones durante el primer mes postrasplante. El factor favorecedor
de infecciones más importante en este período es la agresividad
de la técnica quirúrgica del trasplante y las maniobras invasivas
relacionadas con la misma. Otros factores son el deterioro del estado del
paciente antes del trasplante y la inmunosupresión. La mayoría
de infecciones que ocurren en este período son bacterianas (cocos gram-positivos
y bacilos gram-negativos) y fúngicas (Cándida y Aspergillus
spp.) y corresponden a infecciones de la herida quirúrgica, bacteriemias,
infecciones respiratorias e infecciones biliares (3).
B) Infecciones durante el período comprendido entre
los meses 1 y 6 postrasplante. En este período pueden ocurrir también
las infecciones descritas para el primer mes postrasplante, aunque con una
frecuencia mucho menor. Además, en el período 1-6 meses pueden
aparecer infecciones por gérmenes oportunistas: citomegalovirus (CMV),
herpesvirus, virus de Epstein Barr, virus varicela-zóster, Pneumocystis
jiroveci (previamente conocido como P. carinii) y Toxoplasma.
C) Infecciones después del sexto mes postrasplante.
En este período, la mayoría de pacientes reciben una inmunosupresión
ligera o moderada, por lo que los tipos de infección y el riesgo de
sufrirlas son similares a los de la población general, de forma que
las infecciones más frecuentes son las respiratorias, gastroenteritis
e infecciones urinarias. Los pocos pacientes en quienes se ha de mantener
una inmunosupresión más enérgica pueden presentar las
infecciones oportunistas mencionadas en períodos anteriores. Los pacientes
con recidiva de hepatitis C que desarrollan disfunción muy importante
del injerto pueden presentar infecciones similares a las de los pacientes
cirróticos no trasplantados, como bacteriemias o peritonitis bacterianas
espontánea.
Estrategias en el manejo de las complicaciones infecciosas.
A) Tratamiento antimicrobiano de las infecciones activas.
B) Tratamiento anticipado con ganciclovir o valganciclovir
en la infección asintomática por CMV pero con riesgo elevado
de enfermedad por CMV.
C) Profilaxis antimicrobiana: a) antibacterianos durante el
trasplante y periodo perioperatorio; b) cotrimoxazol en los primeros 9-12
meses para evitar la infección por P. jiroveci y Toxoplasma; c) ganciclovir
o valganciclovir en los primeros 3 meses para prevenir la infección
por CMV en pacientes de riesgo elevado, y d) fluconazol para la profilaxis
de Candida spp. en pacientes con riesgo de este tipo de infección.
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TUMORES DE NOVO
Su incidencia varía entre 4 y 16%, dependiendo de la
edad de los pacientes y la inmunosupresión utilizada. Las neoplasias
más frecuentes son los epiteliomas cutáneos, no melanomas. No
obstante, los tumores más relevantes, tanto por su riesgo elevado en
comparación con la población general como por su impacto negativo
en la supervivencia, son los siguientes: procesos linfoproliferativos (especialmente
linfomas de células B), neoplasias orofaríngeas, vesicales,
de cuello uterino y pulmonares. Muchos de estos tumores se relacionan con
infecciones virales crónicas (por ejemplo, los linfomas de células
B se asocian con infección por virus de Epstein-Barr), lo que probablemente
traduce que la inmunosupresión juega un papel relevante en la patogenia
de los tumores de novo en los pacientes trasplantados. También hay
que resaltar el papel del tabaco como agente cancerígeno y, por tanto,
enfatizar la recomendación de no fumar en estos pacientes.
El desarrollo de tumores en pacientes con trasplante hepático
se asocia a un descenso notable de la expectativa de vida de estos enfermos.
Actualmente, los tumores se consideran una de las causas más importantes
de mortalidad a mediano y largo plazo en pacientes con trasplante hepático
(4).
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INSUFICIENCIA RENAL
En el postrasplante inmediato, hasta un 75% de los pacientes
pueden presentar deterioro de la función renal debido a problemas intra-
y perioperatorios (sobre todo, hemorragia importante) y nefrotoxicidad por
inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimus, que son los inmuno-supresores
más usados en el trasplante hepático. Esto motiva con frecuencia
que los pacientes deban recibir dosis reducidas de ciclosporina o tacrolimus.
En algunos casos la insuficiencia renal durante el postrasplante inmediato,
puede ser grave y requerir hemodiálisis o hemodiafiltración.
La insuficiencia renal crónica a largo plazo ocurre
en aproximadamente el 60% de pacientes y puede ser debida a la persistencia
de la insuficiencia renal que aparece en las primeras fases del trasplante
o a su aparición más allá de este período de tiempo
(5). La probabilidad de progresión a insuficiencia renal crónica
terminal, con necesidad de diálisis o trasplante renal es del 10% (6).
En la mayoría de casos de insuficiencia renal crónica, ésta
es provocada por el efecto nefrotóxico de los inhibidores de calcineurina,
aunque pueden existir otros factores, como hipertensión arterial, diabetes
o crioglobulinemia y nefropatías asociadas a la recidiva de infección
por virus C (6). En numerosos pacientes la insuficiencia renal crónica
postrasplante obliga a la disminución de dosis de los inhibidores de
la calcineurina o su retirada con adición de inmuno-supresores no nefrotóxicos,
como micofenolato o sirolimus (7).
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HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Aproximadamente el 50-75% de los pacientes receptores de trasplante
hepático desarrollan hipertensión arterial en algún momento
de su evolución, la cual puede persistir a largo plazo en el 35-50%
de los pacientes (8). El principal factor de riesgo para el desarrollo de
hipertensión arterial es el tratamiento inmuno-supresor. Los inhibidores
de la calcineurina son pro-hipertensivos a través de su efecto vasoconstrictor
arterial mediado por un desequilibrio entre factores vasoconstrictores (sobre
todo, endotelina, sistema renina-angiotensina) y factores vasodilatadores
(principalmente, óxido nítrico y prostaglandinas) a favor de
los primeros. Los corticoides también representan un factor favorecedor
de hipertensión arterial mediante un incremento de la reabsorción
renal de sodio. Además de la administración de fármacos
antihipertensivos, las medidas para el control de la presión arterial
son la disminución de dosis de corticoides o su retirada precoz y la
disminución de la dosis de los inhibidores de la calcineurina (8).
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DIABETES MELLITUS
Además de la posibilidad de la persistencia postrasplante
de una diabetes existente antes del trasplante, alrededor del 10-30% de pacientes
desarrollan diabetes de novo después del trasplante hepático
(9). Ello está relacionado principalmente con la administración
de corticoides e inhibidores de calcineurina. Es bien conocido el efecto diabetogénico
de los corticoides, fundamentalmente a través de un aumento de la resistencia
a la insulina. Los inhibidores de la calcineurina, especialmente tacrolimus,
también son diabetogénicos debido probablemente a su efecto
inhibidor de la síntesis y/o secreción de insulina.
El tratamiento de la diabetes postrasplante es similar al de
la población no trasplantada, es decir, dieta con administración
de antidiabéticos orales o insulina. También existe la posibilidad
de ajustar la inmuno-supresión para facilitar el control de la glicemia.
Las principales medidas en este sentido son las siguientes: a) reducción
de la dosis de corticoides, su retirada precoz o administración de
regímenes sin corticoides; b) la reducción de la dosis de los
inhibidores de calcineurina, y c) el cambio de tacrolimus por ciclosporina,
ya que ésta es menos diabetógena que tacrolimus.
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HIPERLIPIDEMIA
Después del trasplante hepático, la incidencia
de hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia puede llegar hasta el 60%
y está relacionada principalmente con la inmunosupresión. Los
corticoides aumentan la concentración sérica de lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL), a través de un incremento de su secreción
hepática, y su conversión a lipoproteínas de baja densidad
(LDL). La ciclosporina disminuye la síntesis de ácidos biliares
a partir del colesterol y su transporte a la bilis, con lo que aumenta el
pool corporal de colesterol. El sirolimus, cuyo uso va aumentando paulatinamente
en pacientes con trasplante hepático, también puede asociarse
a hiperlipidemia.
El tratamiento de la hiperlipidemia consiste en medidas dietéticas,
ejercicio y, si las medidas anteriores no son efectivas, administración
de fibratos (hipertrigliceridemia) y estatinas (hipercolesterolemia). En ocasiones
es preciso modificar la pauta inmunosupresora, con retirada precoz de los
corticoides y la sustitución de ciclosporina por otros productos sin
efecto hiperlipemiante (micofenolato) o con menor acción hiperlipemiante
(tacrolimus) (7,9).
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OBESIDAD
El 20-30% de pacientes no obesos en el momento del trasplante
hepático desarrollan obesidad evidente después del trasplante
(9). Los factores más importantes en la génesis de la obesidad
son los siguientes: a) sedentarismo, relacionado con la pérdida del
hábito del ejercicio antes del trasplante debido a su enfermedad, y
la falta de actividad laboral después del trasplante, y b) aumento
del apetito secundario a la mejoría general de su salud, la acción
orexígena de los corticoides, y la liberación de las restricciones
dietéticas que debían seguir frecuentemente antes del trasplante
(7,9).
El tratamiento de la obesidad postrasplante consiste en dieta
hipocalórica y ejercicio. El uso de tratamiento farmacológico
puede tener problemas ya que los medicamentos inhibidores de la lipasa, como
el orlistat, producen malabsorción y pueden alterar la absorción
de medicamentos liposolubles como la ciclosporina y algunas vitaminas. Por
este motivo no se recomienda su utilización hasta tener estudios clínicos
concluyentes en este tipo de pacientes.
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ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
La elevada incidencia de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia
y obesidad en los pacientes con trasplante hepático, hace que el riesgo
de enfermedad cardiovascular esté aumentado en estos pacientes. Se
ha calculado que los pacientes con trasplante hepático tienen aproximadamente
3 veces más riesgo de presentar eventos cardiovasculares mayores (infartos
de miocardio y accidentes vasculares cerebrales) que la población general
de similar edad y sexo (10). Asimismo, las enfermedades cardiovasculares constituyen
la segunda causa de muerte tardía en los pacientes con trasplante hepático.
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COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS
Entre un 35 y 45% de los pacientes sometidos a trasplante
hepático presentan complicaciones neurológicas. La mayoría
ocurren en el período postoperatorio inmediato. Las manifestaciones
más importantes son las convulsiones y la encefalopatía difusa,
que se manifiesta generalmente por un estado de agitación y/o confusión
y trastornos motores o del habla (11). Generalmente se deben al efecto neurotóxico
de los inhibidores de la calcineurina, principalmente en los períodos
iniciales cuando los pacientes reciben dosis altas de estos medicamentos.
Otras complicaciones neurológicas de relevancia son
la hemorragia cerebral, la mielinolisis pontina central relacionada con la
hiponatremia pre-trasplante y la rápida corrección del sodio
durante el trasplante, y encefalopatía por sepsis, trastornos metabólicos
o medicamentos diferentes a los inhibidores de la calcineurina (12). Los pacientes
con trasplante hepático pueden presentar con frecuencia temblor, insomnio,
cefalea y alteraciones psíquicas, como irritabilidad, depresión
y ansiedad.
A largo plazo, sin embargo, la incidencia de complicaciones
neurológicas es baja, limitándose sobre todo al temblor, insomnio
y cefalea.
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OSTEOPOROSIS
La osteoporosis después del trasplante hepático
se debe fundamentalmente a dos factores: a) osteopenia pre-existente como
consecuencia de la hepatopatía crónica de base, y b) pérdida
de masa ósea después del trasplante hepático. Uno de
los factores patogénicos más importantes en la pérdida
de masa ósea postrasplante es la administración de corticoides
en los primeros meses postrasplante (13). La densidad ósea suele alcanzar
su punto más bajo entre el tercer y sexto mes postrasplante y posteriormente
empieza una lenta recuperación que depende de la edad, el sexo y la
función del injerto.
El tratamiento de la osteoporosis se basa en la corrección
de los factores de riesgo, promover la actividad física, administrar
suplementos de calcio y vitamina D y, en casos seleccionados, tratamiento
con bisfosfonatos (14).
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OTRAS COMPLICACIONES
Complicaciones respiratorias.
Entre 60 y 75 % de los pacientes receptores de un trasplante hepático
presentan complicaciones respiratorias durante el postoperatorio inmediato
(2, 15). No obstante, a excepción de las neumonías, rara vez
revisten gravedad clínica. Las complicaciones respiratorias más
frecuentes son las siguientes:
A) Neumonías. Se presentan predominantemente en el postoperatorio
inmediato. Los factores de riesgo más importantes para su desarrollo
son la intubación y ventilación mecánica prolongadas,
las estancias hospitalarias largas y la inmunosupresión. Las neumonías
son principalmente de origen bacteriano, aunque hasta un 10% de los pacientes
pueden presentar infecciones fúngicas. El diagnóstico precoz
es fundamental para evitar la alta mortalidad relacionada con esta infección.
B) Derrame pleural. Generalmente se localiza en el hermitórax
derecho y se relaciona con la cirugía del trasplante. Suele resolverse
de forma espontánea, aunque algunos casos requieren la colocación
de un drenaje pleural y/o pleurodesis.
C) Otras. Durante el postoperatorio inmediato, pueden aparecer
atelectasias, hemotórax, neumotórax y parálisis diafragmática.
Disminución de leucocitos, hematíes y/o plaquetas.
Este trastorno está principalmente relacionado con el
hiperesplenismo pretrasplante que habitualmente no se recupera por completo
después del trasplante. Además, a ello se puede añadir
el efecto mielotóxico de algunos inmunosupresores, como micofenolato
o sirolimus. Un tercer factor contributorio es el tratamiento con interferón
y ribavirina en pacientes con recidiva de infección por el virus C,
de forma que la mayoría de pacientes trasplantados con tratamiento
antiviral requieren administración de factores de crecimiento hematopoyético.
Cambios en el aspecto físico, como el hirsutismo, el
aspecto cushingoide y la hiperplasia gingival, relacionados especialmente
con la administración de corticoides y ciclosporina.
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Tabla 1. Complicaciones extrahepáticas
más frecuentes en el trasplante hepático.
COMPLICACION |
FACTORES PREDISPONENTES |
|
Infecciones:
- Bacterianas: cocos Gram+, bacilos Gram-
- Virales: CMV, Epstein
-Barr, herpes- Fúngicas: Candidiasis, apergilosis |
Cirugía del trasplante
Estado general deteriorado antes del trasplante
Inmunosupresión |
|
Tumores de novo |
Inmunosupresión |
|
Insuficiencia renal |
Nefrotoxicidad por inhibidores de calcineurina
Hipertensión arterial
DiabetesInfección por virus de hepatitis C |
|
Hipertensión arterial |
Vasoconstricción por inhibidores de calcineurina
Acción mineralocorticoide de corticoides |
|
Diabetes |
Diabetes pretrasplante
CorticoidesTacrolimus |
|
Hiperlipidemia |
Corticoides
CiclosporinaSirolimus |
|
Obesidad |
Aumento del apetito, mejoría del estado general
Poca actividad física |
|
Enfermedades cardiovasculares |
Hipertensión arterial
Diabetes
Hiperlipidemia
Obsesidad |
|
Complicaciones neurológicas:
- Temblor
- Convulsiones
- Encefalopatías difusas |
Neurotoxicidad por inhibidores de calcineurina |
|
Complicaciones respiratorias:
- Neumonía
- Derrame pleural |
Cirugía del trasplante |
|
Osteoporosis |
Patología pre-trasplanteInactividad físicaCorticoides |
|
Disminución células hemáticas |
Hiperesplenismo residual
Micofenolato
Sirolimus
Interferón y ribavirina (recidiva hepatitis C) |
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Tabla 2. Inmunosupresores más
usados en el trasplante hepático y sus principales efectos secundarios
a nivel extrahepático.
| |
Corticoides |
Ciclosporina |
Tacrolimus |
Micofenolato |
Sirolimus |
| Infecciones |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
| Tumores de novo |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
| Nefrotoxicidad |
- |
+ |
+ |
- |
- |
| Hipertensión |
+ |
+ |
+ |
- |
- |
| Diabetes |
+ |
± |
+ |
- |
- |
| Hiperlipidemia |
+ |
+ |
± |
- |
+ |
| Obesidad |
+ |
- |
- |
- |
- |
| Neurotoxicidad |
- |
+ |
+ |
- |
- |
| Osteoporosis |
+ |
- |
- |
- |
- |
| Mielotoxicidad |
- |
- |
- |
+ |
+ |
| Cambios aspecto físico |
+ |
+ |
- |
- |
- |
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BIBLIOGRAFÍA
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