Panel de Expertos Abril 2005
Osteoporosis en las enfermedades hepáticas crónicas
Núria Guañabens Gay
Unidad de Patología Metabólica Ósea, Servicio de Reumatología,
Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona
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Correspondencia:
Nuria Guañabens
Unidad de Patología Metabólica Ósea
Servicio de Reumatología
Hospital Clínic
C/ Villarroel 170
08036-Barcelona
E-mail: nguanabens@ub.edu
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Introducción
La patología metabólica ósea es una complicación
frecuente que tienen los pacientes con una enfermedad hepática crónica,
y que tiene implicaciones importantes ya que aumenta el riesgo de fracturas
por fragilidad y en consecuencia un impacto significativo sobre la mobididad,
calidad de vida e incluso supervivencia. Durante años, se ha utilizado
el término “osteodistrofia hepática” para definir
la enfermedad metabólica ósea que aparecía como consecuencia
de la hepatopatía crónica avanzada y que, en general, se consideraba
que era una osteomalacia, es decir, una falta de mineralización ósea
debida a una malabsorción intestinal de calcio y vitamina D.
La medición de la masa ósea mediante densitometría,
aparecida en los últimos veinte años, y el perfeccionamiento
de los métodos de análisis de la biopsia ósea han sido
los elementos esenciales que han permitido concretar que la alteración
ósea que presentan los pacientes hepatópatas es una osteoporosis.
Esta enfermedad se caracteriza por una disminución de la masa ósea
y una alteración de su microarquitectura, que da lugar a una reducción
de la calidad y resistencia del hueso (Figura 1) y, en consecuencia, a un
aumento del riesgo de desarrollar fracturas por fragilidad, especialmente
en la columna vertebral, cadera y muñeca (1). Según la Organización
Mundial de la Salud (OMS), se considera que existe una osteoporosis cuando
la densidad mineral ósea es inferior a 2,5 desviaciones estándar
de la observada en el adulto joven (escala T <–2,5), y que hay una
osteopenia cuando la escala T se sitúa entre –1 y –2,5
(2).
La osteomalacia es muy poco frecuente, y sólo se asocia
a situaciones de una colestasis crónica muy prolongada, a una notable
malabsorción intestinal o a una marcada carencia de vitamina D. De
hecho, únicamente se ha documentado en casos con cirrosis biliar primaria
y grave desnutrición, y en países con una reducida tasa de exposición
al sol. Cuando se han realizado estudios histomorfométricos sobre una
biopsia ósea en pacientes con enfermedad hepática, sólo
se ha descrito la presencia de una dudosa osteomalacia en muy pocos casos.
Esta revisión compendia los conocimientos actuales sobre
patología ósea en las enfermedades hepáticas e incluye
los aspectos terapéuticos.
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Prevalencia de osteoporosis y fracturas
Existe cierta heterogeneidad en los datos publicados respecto
a la prevalencia de osteopenia y osteoporosis en los pacientes con una enfermedad
hepática crónica, que depende, en parte, de la selección
de los pacientes y de los criterios diagnósticos (3-7). En relación
con la selección, es importante considerar si se trata de pacientes
con una enfermedad muy avanzada o si existe una colestasis crónica,
que son los casos con mayor prevalencia (Tabla 1). Sin embargo, de forma global
puede afirmarse que aproximadamente el 23% de los pacientes hepatópatas
tiene osteoporosis y que esta prevalencia es más elevada en los pacientes
con colestasis crónica (alrededor del 32%), que tienen dos factores
adicionales que entrañan un mayor riesgo: la colestasis y su presentación
en mujeres de mediana edad (6). Asimismo, en estos pacientes se ha observado
una mayor pérdida de masa ósea de la esperada en el transcurso
de los años, particularmente cuando tienen una colestasis más
pronunciada (8).
La prevalencia de fracturas óseas en las enfermedades
hepáticas es muy variable: oscila entre el 6% y 44% (3-7). Esta variabilidad
depende del procedimiento utilizado para establecer el diagnóstico,
pero también de la gravedad de la hepatopatía, de la densidad
ósea y del sexo (Tabla 1). Así, en los pacientes con una hepatopatía
crónica, la prevalencia de fracturas es superior en las mujeres postmenopáusicas
que en los varones y las mujeres jóvenes. El tratamiento recibido por
los pacientes también puede influir, particularmente la administración
de glucocorticoides de forma continuada, que explicaría una elevada
prevalencia de fracturas en pacientes con hepatitis autoinmune. Existen pocos
datos sobre la incidencia de fracturas en el curso de la enfermedad hepática.
En pacientes con cirrosis biliar primaria, se ha documentado una tasa que
oscila entre el 5% y 13%.
También se ha evaluado la prevalencia de osteoporosis
y fracturas en los pacientes hepatópatas inmediatamente antes de ser
sometidos a un trasplante hepático, que en general corresponde a pacientes
con una enfermedad hepática terminal. En estos casos se ha descrito
que un número elevado tiene una marcada reducción de la masa
ósea y que, aproximadamente la tercera parte (entre el 24% y el 37%)
tienen osteoporosis (9-11). Se ha descrito una menor afección del fémur
y del antebrazo distal que de la columna lumbar. Después del trasplante
se producen importantes cambios en la densidad mineral ósea, ya que
la mayoría de pacientes pierde masa ósea de una forma rápida
durante el primer semestre. En un estudio que incluyó 45 pacientes
trasplantados, seguidos durante tres años, la tasa de pérdida
de masa ósea lumbar fue del 6% a los tres meses (10). Después
de esta pérdida inicial, existe una tendencia a mejorar la densidad
ósea, hecho que coincide con la recuperación de la función
hepática y la disminución del tratamiento inmunosupresor, básicamente
de los glucocorticoides. La mayor incidencia de fracturas aparece en el transcurso
del primer año, período en cual desarrollan fracturas entre
el 25% y el 35% de los pacientes trasplantados. La incidencia de fracturas
es más frecuente en mujeres, en pacientes de edad avanzada, en aquéllos
con colestasis crónica o etiología alcohólica y, especialmente,
en los casos con osteoporosis y fractura antes del trasplante. En los estudios
efectuados más recientemente se ha observado una notable disminución
de la incidencia de fracturas tras el trasplante. Esta reducción se
podría explicar, en parte, por los cambios en el tratamiento inmunosupresor
y, básicamente, por la drástica disminución de la dosis
de glucocorticoides. No obstante, también puede influir el hecho de
que los pacientes llegan al trasplante en mejores condiciones, así
como que proporcionalmente se realizan menos trasplantes en pacientes con
colestasis crónicas, que son los que tienen una peor masa ósea
antes del trasplante (11).
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Patogenia de la osteoporosis en las enfermedades
hepáticas
La cantidad de masa ósea depende del balance entre dos
procesos opuestos: la formación ósea inducida por los osteoblastos
y la resorción ósea originada por los osteoclastos. En consecuencia,
la pérdida de masa ósea se produce cuando hay un balance negativo,
en el sentido de que la cantidad de hueso resorbido supera al formado (1).
Diferentes estudios han propuesto que la anomalía inicial para el desarrollo
de osteoporosis en las enfermedades hepáticas es la disminución
de la formación ósea, mientras que otros han hallado una formación
normal, pero una resorción aumentada (12). Existen datos histomorfométricos
avalados por las bajas concentraciones circulantes de osteocalcina (marcador
de formación ósea), que sustentan la hipótesis de una
disminución de la formación ósea como el factor esencial
para la presencia de osteoporosis (13) (figura 2). Del mismo modo, existen
datos experimentales que avalan esta hipótesis, ya que la bilirrubina
altera la capacidad proliferativa de los osteoblastos en función de
la dosis. Por otra parte, existen evidencias sobre el efecto nocivo del alcohol
sobre la formación ósea. Ello no sólo se ha demostrado
en pacientes con una cirrosis alcohólica, sino también en pacientes
alcohólicos con un menor grado de lesión hepática e incluso
en ausencia de lesión. En la biopsia ósea de estos pacientes,
se ha observado una reducción del grado de formación ósea
y unas bajas concentraciones circulantes de osteocalcina (un marcador bioquímico
de formación ósea) durante el consumo de alcohol, que se normalizan
con la abstinencia. Asimismo, se observa una considerable recuperación
de la densidad mineral ósea tras dos años de abstinencia (14).
Igualmente, debe tenerse en cuenta la acción propia de la enfermedad
hepática con las deficiencias nutricionales que comporta, así
como con la coexistencia de hipogonadismo asociado al consumo de alcohol o
como consecuencia de la insuficiencia hepatocelular. La hemocromatosis es
otra enfermedad hepática que puede originar osteoporosis. Por una parte,
la hemocromatosis produce un hipogonadismo y, en consecuencia, puede originar
osteoporosis; pero, además, se ha postulado que el mismo depósito
de hierro puede ser el causante de una baja formación ósea por
un efecto lesivo directo del hierro sobre la actividad de los osteoblastos.
El reducido grado de formación ósea que se observa
en las enfermedades hepáticas también podría estar relacionado
con las bajas concentraciones de elementos tróficos, como el factor
de crecimiento de similar a la insulina (IGF-1). Así, se ha observado
que pacientes con cirrosis hepática y osteoporosis, niños con
colestasis y modelos experimentales de cirrosis con osteopenia tienen concentraciones
bajas de este factor, y que la administración del mismo a ratas aumenta
su densidad mineral ósea. Sin embargo, el mecanismo intrínseco
por el cual este factor contribuiría al desarrollo de osteoporosis
en las enfermedades hepáticas no está bien definido.
Otros estudios han hallado un aumento de la resorción
ósea en las enfermedades hepáticas, y se ha apuntado que esta
mayor resorción sería la causa de la osteoporosis (12). De hecho,
en muchos estudios histomorfométricos realizados en biopsias óseas
de pacientes con colestasis crónica se ha descrito un cierto aumento
del grado de resorción ósea. Sin embargo, debe señalar
que estas observaciones se han realizado generalmente en mujeres postmenopáusicas
y con una enfermedad hepática muy avanzada, en quienes una carencia
incuestionable o subclínica de calcio y vitamina D podría provocar
un hiperparatiroidismo secundario, que produciría un aumento del recambio
óseo. A pesar de estas evidencias, la contribución de la resorción
ósea en la osteoporosis de las enfermedades hepáticas es todavía
motivo de controversia.
Existen otros factores que pueden contribuir al desarrollo
de osteoporosis en las enfermedades hepáticas. La mayoría de
ellos son inciertos, como una predisposición genética determinada
por polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D o de la cadena alfa-1
del colágeno tipo 1 (15). En este sentido, se han publicado resultados
contradictorios respecto al gen del receptor de la vitamina D, aunque el polimorfismo
Sp1 del colágeno se ha asociado con un menor pico (concentración
máxima) de masa ósea en los pacientes con cirrosis biliar primaria
(8). Asimismo, recientemente se han identificado la osteoprotegerina (OPG)
y su ligando RANKL como reguladores moleculares del remodelado óseo,
que al actuar sobre la diferenciación de los osteoclastos pueden intervenir
en el desarrollo de osteoporosis. El papel de la osteoprotegerina en las enfermedades
hepáticas y, particularmente, la contribución del sistema OPG/RANKL
en la osteoporosis y la osteopenia de la cirrosis biliar primaria son desconocidos,
pero se ha postulado que una mala función hepática podría
estar ligada a una menor producción de osteoprotegerina y un aumento
de la resorción ósea. Sin embargo, los pocos resultados disponibles
en la actualidad indican lo contrario, ya que la osteoprotegerina está
aumentada y el RANKL disminuido en el suero de los pacientes con cirrosis
biliar primaria, y que estas concentraciones no se asocian con la presencia
de osteoporosis. Por lo tanto, el potencial papel del sistema OPG/RANKL en
el desarrollo de osteoporosis en las enfermedades hepáticas está
todavía por especificar.
En la patogenia de la osteoporosis también debe tenerse
en cuenta el efecto de algunos de los tratamientos que reciben los pacientes
con una enfermedad hepática crónica. Los glucocorticoides y
otros fármacos inmunomoduladores tienen una notable incidencia en la
patogenia de la osteoporosis, especialmente después de un trasplante
hepático. También es destacable la influencia de los corticosteroides,
particularmente en los pacientes con una enfermedad de etiología autoinmunitaria
y en casos muy específicos de cirrosis biliar primaria o colangitis
esclerosante primaria. Los efectos de la ciclosporina sobre el hueso en los
pacientes hepatópatas son en cierta manera contradictorios. Así,
en pacientes con cirrosis biliar, se ha observado que la ciclosporina retrasa
la pérdida de masa ósea, mientras que en pacientes trasplantados
puede contribuir a la pérdida de la misma, tal como se ha descrito
en estudios experimentales. También se ha sugerido que el tratamiento
combinado con interferón y ribavirina podría reducir la masa
ósea en los pacientes con hepatitis crónica, aunque existen
otros resultados que no confirman esta observación. Otros agentes,
como el ácido ursodesoxicólico, podrían tener un efecto
beneficioso sobre la masa ósea, ya que al mejorar la colestasis retrasarían
el desarrollo de osteoporosis. Sin embargo, no hay estudios concluyentes que
avalen esta presunción.
La patogenia de la osteoporosis en los pacientes con trasplante
hepático es muy parecida a la de la osteoporosis en otros pacientes
que reciben un trasplante de órgano sólido, como corazón
o pulmón. En estos pacientes se observan dos fases después del
trasplante, una que acontece inmediatamente después del mismo y otra
a largo plazo. En la primera fase, se produce un notable aumento del recambio
óseo (10), que se observa tanto en el análisis histomorfométrico
de la biopsia ósea como por el aumento de los marcadores de resorción,
que superan al aumento de los de formación. Además, durante
este período, existe una tendencia a normalizar las alteraciones del
metabolismo mineral, que habían provocado tanto la enfermedad hepática
como la disfunción gonadal, y se observa una recuperación de
las concentraciones de 25-hidroxivitamina D (10). Visto de forma conjunta,
el período inicial postrasplante, de rápida pérdida de
masa ósea y elevada tasa de nuevas fracturas, se asocia con un alto
recambio óseo y una resorción que sobrepasa la formación
ósea. Esta alteración del remodelado está relacionada
fundamentalmente con la administración de glucocorticoides y, probablemente,
también con los efectos sistémicos de la ciclosporina o del
tacrólimus (11).
En la segunda fase, que aparece generalmente a partir de los
seis meses del trasplante, se observa un aumento tanto de los parámetros
histológicos como de los marcadores bioquímicos de formación
(10). En este momento no sólo ha cesado la pérdida de masa ósea
a nivel lumbar sino que empieza a aumentar de forma espontánea. Asimismo,
aumentan de las concentraciones de hormona paratiroidea en paralelo con las
de creatinina, y también se observa un incremento de la osteocalcina
sérica. Estos efectos se observan en los pacientes tratados con ciclosporina
en combinación o no con corticosteroides. Este hiperparatiroidismo
secundario, probablemente relacionado con alteraciones de la función
renal, puede contribuir a la alteración del remodelado óseo,
con un efecto más notable en el hueso cortical y, por tanto, en el
fémur proximal (10). Los factores implicados en los cambios óseos
de esta segunda fase del trasplante son la normalización de la función
hepática y la reducción gradual de los corticosteroides, que
dan lugar a un aumento de la formación ósea, así como
un hiperparatiroidismo secundario relacionado con la ciclosporina.
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Diagnóstico de la osteoporosis
En cualquier paciente con una enfermedad hepática crónica
debe evaluarse la presencia de factores de riesgo para el desarrollo de osteoporosis,
tales como consumo crónico de alcohol, consumo de tabaco, índice
de masa corporal inferior a 19 kg/m2, hipogonadismo en el varón, menopausia
precoz (mujeres menores de 45 años), amenorrea secundaria de más
de seis meses de duración, historia familiar de fractura por fragilidad
y tratamiento con glucocorticoides (más de 5 mg de prednisolona durante
más de tres meses). Si incide alguno de estos factores y, además,
se trata de un paciente con colestasis crónica o con antecedentes de
fractura por fragilidad, debe realizarse una densitometría de columna
lumbar y femoral para definir la presencia de osteopenia o de osteoporosis
(Tabla 2) según los criterios de la OMS (2). También debe efectuarse
una radiografía de la columna vertebral dorsal y lumbar en proyección
de perfil para conocer si existen fracturas vertebrales (4, 16).
En los pacientes con una densidad ósea normal y sin
fracturas, se aconseja un seguimiento periódico bianual. En los pacientes
con colestasis crónica y más de un factor de riesgo para desarrollar
osteoporosis, y en los que reciben corticosteroides, el control densitométrico
debe ser anual. También debe realizarse una densitometría y
una radiografía de columna a todos los pacientes que serán sometidos
a un trasplante hepático.
Para la evaluación de la patología metabólica
ósea se debe, además, determinar las concentraciones plasmáticas
de calcio, fósforo, 25-hidroxivitamina D y hormona paratiroidea. En
casos especiales debe descartarse la presencia de trastornos de la función
tiroidea y la función gonadal.
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Prevención y tratamiento de la
enfermedad ósea
Medidas generales
La pauta de profilaxis y tratamiento de la osteoporosis en
las enfermedades hepáticas se muestra en la Figura 3. Es conveniente
reducir al máximo, y dentro de lo posible, los factores que contribuyen
a la pérdida de masa ósea, básicamente suprimir la ingesta
de alcohol y el consumo de tabaco. La dosis de glucocorticoides debe ajustarse
a la mínima necesaria. También se aconseja la mayor actividad
física posible y ejercicios dirigidos a mejorar la mecánica
de la columna vertebral.
Se debe prescribir una dieta equilibrada, dentro de lo posible,
ya que en muchas ocasiones, al tratarse de pacientes con enfermedad avanzada,
están inapetentes y desnutridos. En cualquier caso deben aportarse
suplementos de calcio (1000-1500 mg/día) y de vitamina D (260 µg
de 25-hidroxivitamina D cada 2 semanas o la dosis necesaria para mantener
concentraciones normales de esta vitamina). Debe tenerse especial precaución
en pacientes que reciben resinas como colestiramina, ya que su administración
puede reducir la absorción intestinal de la vitamina D. Los suplementos
de vitaminas están especialmente indicados en los casos de colestasis
crónica. A pesar de que se recomienda el suplemento con calcio y vitamina
D, no existen datos que prueben la eficacia de estos suplementos para impedir
la disminución de la masa ósea, pero por lo menos se evita el
factor añadido relacionado con su carencia.
En los pacientes trasplantados es pertinente reducir al máximo
tolerable la dosis de glucocorticoides e inmunosupresores, y deben aplicarse
las mismas medidas generales, incluyendo el aporte de calcio y vitamina D.
A pesar de estas recomendaciones, no existen resultados concluyentes sobre
la eficacia de los suplementos de calcio y vitamina D en estos pacientes.
Sin embargo, en un estudio no aleatorizado, se ha publicado que el tratamiento
con calcitriol (0,25 µg/día o 0,50 µg/día), asociado
o no a calcio, reduciría la pérdida ósea y la incidencia
de fracturas. También se ha señalado que la administración
de calcidiol (0,5 µg/día a 1 µg/día) aumentaría
la densidad ósea lumbar. Por el contrario, otros estudios no han podido
confirmar estos datos, incluso cuando el suplemento del calcidiol y calcio
se acompaña de la administración de un bifosfonato como el etidronato.
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Tratamientos específicos
A excepción de la cirrosis biliar primaria y, ocasionalmente,
otras enfermedades, no se han realizado estudios consistentes para determinar
la eficacia de distintas terapias en la osteoporosis asociada a las enfermedades
hepáticas. Además, generalmente, los estudios incluyen un número
muy reducido de pacientes, por lo cual es muy difícil establecer pautas
terapéuticas definitivas, y en ningún caso se ha podido demostrar
una clara acción antifracturaria.
Tampoco existe unanimidad sobre el momento apropiado para iniciar
el tratamiento. Parece, sin embargo, razonable la actitud de tratar los pacientes
con una osteoporosis establecida para reducir el riesgo de fracturas. También
deberían tratarse los pacientes con colestasis crónica cuando
presentan una osteopenia y más de un factor de riesgo para el desarrollo
de osteoporosis. Asimismo, es pertinente administrar tratamiento a los pacientes
trasplantados con osteoporosis.
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Tratamiento hormonal
Existe muy poca información sobre la conveniencia de
administrar tratamiento hormonal a pacientes con una enfermedad hepática
avanzada. De hecho, durante muchos años se había considerado
que la administración de estrógenos podría estar contraindicada
en este tipo de pacientes. En la actualidad existen, sin embargo, datos que
revelan que este tratamiento no produce efectos adversos notables en relación
con la enfermedad hepática y que su administración impide la
pérdida o incluso aumenta la densidad mineral ósea en pacientes
con cirrosis biliar primaria o cirrosis autoinmune. En varones con una hemocromatosis
e hipogonadismo también se ha observado la eficacia del tratamiento
con testosterona.
En pacientes trasplantados, solamente se ha publicado un estudio
que ha analizado la eficacia y seguridad del tratamiento hormonal a corto
plazo. En este ensayo se administraron 50 µg/día de estradiol
por vía transdérmica a 33 pacientes posmenopáusicas.
Se observó un aumento del 5% en la densidad ósea lumbar y del
3% en el cuello de fémur, así como un descenso del 47% en las
concentraciones séricas de un marcador de formación ósea.
No obstante, la interpretación de los datos es incierta si tenemos
en cuenta que algunos pacientes recibieron simultáneamente calcio y
vitamina D, y que únicamente tres de los siete pacientes del grupo
control completaron los dos años de tratamiento.
A pesar de estos resultados, actualmente se considera que la
administración de hormonas no es el tratamiento más adecuado
si se tiene en cuenta que para tratar la osteoporosis asociada a otras patologías
o incluso en la osteoporosis posmenopáusica parece más oportuno
utilizar otros procedimientos que no tienen los efectos adversos, algunos
graves, de la terapia hormonal.
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Fluoruro sódico
Este fármaco aumenta la formación ósea,
y se ha utilizado en ciertas formas de osteoporosis, aunque en los últimos
años se ha visto superado por los agentes antirresortivos. La administración
de fluoruro sódico en las hepatopatías previene la pérdida
de masa ósea (17), pero con una menor eficacia que el etidronato sódico
(18). De hecho, en un estudio controlado en pacientes con cirrosis biliar
primaria se observó que el efecto del fluoruro sódico fue superior
al placebo. En otro estudio realizado también en pacientes con cirrosis
biliar primaria se observó que el efecto del flúor fue inferior
al del etidronato para prevenir la pérdida de masa ósea, especialmente
a nivel femoral. También se ha empleado el flúor, a dosis bajas
y en combinación con calcitriol y calcio, a los seis meses del trasplante
hepático, con una mayor recuperación de la masa ósea
en comparación con el grupo que únicamente recibió suplementos
de calcio y vitamina D. En ninguno de los estudios se ha podido demostrar
ninguna eficacia antifracturaria del fluoruro sódico, quizá
por el reducido número de casos evaluados.
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Calcitonina
La eficacia de la calcitonina como agente antirresortivo en
los pacientes hepatópatas es poco clara. En un estudio piloto realizado
en 11 pacientes con cirrosis biliar primaria se observó que la administración
combinada de calcitonina, calcio y vitamina D durante doce meses se asociaba
a una menor pérdida de masa ósea que en los pacientes no tratados.
El mismo grupo publicó que estos efectos a largo plazo eran más
favorables en los pacientes con osteopenia. Sin embargo, otros estudios han
aportado resultados negativos, en el sentido de que la administración
de calcitonina durante seis meses fue incapaz de impedir la pérdida
de hueso trabecular, si bien debe tenerse en cuenta que eran pacientes con
intensa osteoporosis y que recibieron calcitonina durante un período
muy corto.
En un estudio aleatorizado efectuado en pacientes trasplantados,
se observó que la administración intramuscular de 40 UI/día
de calcitonina durante un año se asoció a un aumento significativo
de la densidad mineral ósea en comparación con el grupo que
no recibió calcitonina. En el grupo tratado, el aumento de la densidad
ósea lumbar y femoral fue del 6,4% y 8,3% respectivamente. Sin embargo,
los efectos sobre la masa ósea y antifracturarios de la calcitonina
no fueron tan claros en otro estudio de seis meses de duración, en
el cual este fármaco no previno ni redujo la pérdida de masa
ósea y de fracturas espontáneas durante el primer año
después del trasplante en pacientes con masa ósea basal muy
disminuida.
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Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos son fármacos antirresortivos que aumentan
la masa ósea y reducen la incidencia de fracturas en la osteoporosis
posmenopáusica. En las enfermedades hepáticas existen datos
poco concluyentes, básicamente por el escaso número de estudios
y los pocos pacientes tratados (18-20). No obstante, se ha demostrado que
el etidronato, administrado de forma cíclica, puede prevenir la pérdida
de masa ósea a los dos años de tratamiento, y que el alendronato
aumenta la masa ósea en la cirrosis biliar primaria, de forma parecida
a lo que acontece en osteoporosis de otras causas. Así, en un estudio
publicado recientemente, en el cual se comparó la administración
durante dos años de alendronato (10 mg/día) frente a etidronato
(400 mg durante 14 días en períodos de tres meses) en pacientes
con cirrosis biliar primaria, se observó un aumento notable de la densidad
mineral ósea lumbar y femoral en los pacientes que recibieron alendronato
(20) (Figura 4). El etidronato únicamente fue capaz de impedir la disminución
de la masa ósea. Ningún paciente desarrolló nuevas fracturas
vertebrales y tres pacientes (dos tratados con alendronato y uno con etidronato)
desarrollaron fracturas periféricas. No se observaron efectos secundarios
y el potencial efecto adverso del alendronato para producir esofagitis no
se detectó en ningún caso. Por tanto, parece razonable la administración
de estos fármacos en los pacientes osteoporóticos antes del
trasplante, si bien no hay datos sobre su efecto en la reducción del
riesgo de fractura.
En los pacientes con enfermedad hepática crónica
terminal se ha evaluado la eficacia del pamidronato, un bifosfonato que se
administra por vía parenteral y que tiene una marcada capacidad antirresortiva.
Los tres estudios publicados aportan resultados contradictorios respecto a
la eficacia de este compuesto sobre la pérdida de masa ósea
y la reducción de la tasa de fracturas. En el primer estudio, que incluyó
trece pacientes con osteopenia, la administración de pamidronato disódico
cada tres meses antes y durante nueve meses después del trasplante
mostró una cierta disminución de la incidencia de fracturas
en comparación con un grupo no tratado. En un segundo estudio, se comparó
la eficacia de 30 mg de pamidronato disódico cada tres meses, además
de calcio (1 g/día) y vitamina D (1000 UI/día), durante dos
años, frente a un grupo retrospectivo que no había recibido
pamidronato. Se observó un aumento significativo de la densidad ósea
lumbar y femoral a los dos años de tratamiento, si bien debe tenerse
en cuenta que existió un período de tiempo muy largo entre el
trasplante y el tratamiento (mediana de 2 a 3 años). En el tercer estudio,
que incluyó 99 pacientes sometidos a trasplante que antes de la intervención
recibieron de forma aleatoria 60 mg de pamidronato o fueron controles, no
se pudo demostrar ningún efecto favorable de este bisfosfonato sobre
la densidad mineral ósea ni en la tasa de nuevas fracturas. Un dato
curioso de este estudio fue la ausencia de pérdida de masa ósea
lumbar y una baja tasa de nuevas fracturas (8%) en el grupo no tratado, así
como una clara disminución de la densidad ósea femoral que no
se previno con el pamidronato. Estos estudios con pamidronato han incluido
pocos pacientes o bien no han sido diseñados de forma oportuna para
detectar la pérdida de masa ósea y la capacidad de reducir el
riesgo de nuevas fracturas, por lo cual se requiere un estudio con una metodología
y diseño adecuados para contestar a estas preguntas.
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Sumario y conclusiones
La osteoporosis es una complicación que presentan frecuentemente
los pacientes con una enfermedad hepática crónica, especialmente
en fase terminal, y cuando existe una colestasis crónica. El problema
es todavía más importante en los pacientes sometidos a trasplante,
ya que en el período inmediato al trasplante se acelera el proceso
de pérdida de masa ósea, lo que conlleva una mayor incidencia
de fracturas. En la patogenia de la osteoporosis interviene, fundamentalmente,
un bajo grado de formación ósea que se asocia con la gravedad
de la enfermedad, la edad y, en ciertas etiologías, con la duración
e intensidad de la colestasis. También se ha descrito un componente
de aumento de la resorción ósea, especialmente en las mujeres
con colestasis y en fases avanzadas de la enfermedad. En la osteoporosis postrasplante
existen dos fases: la inicial, particularmente relacionada con el tratamiento
con glucocorticoides, y una tardía en la que intervienen los inhibidores
de la calcineurina.
Para la prevención y tratamiento de la osteoporosis
se aconseja un buen aporte nutricional, suprimir los factores de riesgo de
osteoporosis y administrar suplementos de calcio y vitamina D. Como medidas
profilácticas se ha postulado el tratamiento hormonal, aunque en la
actualidad esta indicación es discutible, incluso en pacientes no hepatópatas,
por los efectos adversos de las hormonas. No existe un tratamiento específico
de la osteoporosis, si bien se ha demostrado que los bifosfonatos, especialmente
el alendronato, aumentan la masa ósea en pacientes con colestasis crónica.
Su utilización en pacientes trasplantados no está todavía
suficientemente comprobada. El reducido número de pacientes incluidos
en los ensayos terapéuticos ha sido un factor determinante para no
poder demostrar la eficacia en la disminución de la incidencia de fracturas.
En los pacientes sometidos a trasplante es capital mantener la dosis de los
fármacos inmunosupresores al mínimo imprescindible.
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11. Compston, J.E. Osteoporosis after liver transplantation. Liver Transp
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13. Guañabens, N., Parés, A., Mariñoso, L. y cols. Factors
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Tabla 1. Prevalencia de osteoporosis y fracturas óseas
en las enfermedades hepáticas. (Adaptado de las referencias 4 y 16.)
|
Enfermedad |
Autor |
Año |
n |
Osteoporosis (%) |
Fracturas (%) |
|
Cirrosis biliar primaria |
|
|
|
|
|
|
|
Guañabens |
1990 |
20 |
35* |
|
|
|
Guañabens |
1994 |
38 |
45 |
13 |
|
|
Springer |
2000 |
72 |
24 |
|
|
|
Parés |
2001 |
61 |
21 |
13 |
|
|
Newton |
2001 |
272 |
31 |
|
|
|
Menon |
2001 |
176 |
20 |
6 |
|
|
Guañabens |
2005 |
142 |
31 |
14 |
|
Etiología diversa |
|
|
|
|
|
|
|
Diamond |
1989 |
115 |
16 |
12-18 |
|
|
Bonkowsky |
1990 |
133 |
26 |
|
|
|
Chen |
1996 |
74 |
20 |
7 |
|
|
Monegal |
1997 |
56 |
26 |
22 |
|
|
Sinigaglia |
1997 |
32 |
28 |
|
|
|
Ninkovick |
2000 |
37 |
22 |
35 |
Tabla 2. Indicaciones de densitometría ósea
en las enfermedades hepáticas.
· Colestasis crónica
· Mujer postmenopáusica
· Hipogonadismo masculino
· Tratamiento prolongado con glucocorticoides
· Fractura vertebral por compresión
· En la evaluación para trasplante
Figura 1. Examen de una biopsia ósea en un paciente
con osteoporosis (panel B). Se observa una alteración de las trabéculas
óseas que son más finas y con una solución de continuidad.
Puede verse la diferencia de forma clara con una biopsia ósea normal
(panel A).
Figura 2. Volumen trabecular y tasa de formación
ósea en una serie de 20 pacientes con cirrosis biliar primaria. (referencia
13). Las áreas sombreadas indican los intervalos de normalidad.
Figura 3. Esquema de profilaxis y tratamiento de la osteoporosis en las enfermedades
hepáticas.
Figura 4. Cambios en la densidad mineral ósea lumbar
en pacientes con cirrosis biliar primaria tratados con alendronato (10 mg/día)
o etidronato (400 mg/día durante 14 días en ciclos de tres meses).
* p <0,05 respecto a etidronato. (Adaptado de referencia 20.)
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