Panel de Expertos Diciembre 2004
ETIOLOGIA Y PRONOSTICO DE LA HEPATITIS FULMINANTE
Antoni Mas, Àngels Escorsell, y Javier
Fernández
Servicio de Hepatología, Unidad de Cuidados
Intensivos del Institut de Malaties Digestives i Metabóliques, IDIBAPS,
Hospital Clínic de Barcelona.
Correspondencia: Dr. A. Mas
Servicio de Hepatología
Hospital Clínic
Villarroel 170, Barcelona, 08036
Tel 93 227 54 00 (ext. 3329)
Fax 93 227 93 48
e-mail: amas@clinic.ub.es
Introducción.-
La hepatitis fulminante (HF), llamada también insuficiencia
hepática aguda grave (IHAG) o fallo hepático fulminante es una
situación clínica poco frecuente, que suele afectar a pacientes
jóvenes, en los que sin evidencias de enfermedad hepática previa,
aparece un cuadro caracterizado por signos de importante insuficiencia hepatocelular,
tanto a nivel clínico (encefalopatía hepática) como analítico
(hipoprotrombinemia por debajo del 40 %) (1).
El intervalo entre la detección de los primeros síntomas
de enfermedad hepática (ictericia, coluria) y la aparición de
encefalopatía permite distinguir entre diversos cursos clínicos,
que tienen importantes implicaciones pronósticas. Las dos clasificaciones
más empleadas contemplan dos cursos distintos (fulminante y subfulminante,
según el intervalo mencionado sea menor o mayor de dos semanas), o
tres (agudo, hiperagudo o subagudo, si el tiempo ictericia-encefalopatía
es inferior a una semana, entre una semana y un mes o más de un mes
y menos de tres meses, respectivamente) (2).
En la evolución de la HF suelen aparecer múltiples
complicaciones extrahepáticas (edema cerebral e hipertensión
endocraneana, insuficiencia renal, infecciones bacterianas y fúngicas,
cambios hemodinámicos, etc.) (3). El tratamiento de la HF utilizando
medidas terapéuticas convencionales se asocia a una muy elevada mortalidad.
El trasplante hepático urgente ha modificado este pésimo pronóstico,
cambiando la supervivencia del 10-20 % a más del 75-80 % al año
en algunas series (4).
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Etiología de la hepatitis fulminante.-
Las causas de HF son muy variadas (Tabla 1). Las diferencias
en la distribución porcentual de las diferentes etiologías de
HF en diversas partes del mundo son extraordinariamente llamativas: así,
mientras que en el Reino Unido la sobredosis de paracetamol como tentativa
de suicidio, constituye más del 60-70 % de los casos, en nuestro medio
esta causa es excepcional (figura 1). En otras latitudes, como la India, la
causa más frecuente de HF es la infección por el virus de la
hepatitis E, prácticamente inexistente en Europa (2, 5).
En 1985 un análisis de la HF diagnosticadas en nuestro
servicio mostró que el virus de la hepatitis B (VHB) era la causa más
frecuente de HF (43%), aunque entre los casos atribuidos a virus “noA-noB”
o “no clasificados” representaron una cifra idéntica (22/51
casos) (6). En otro estudio propio publicado en 1993 que incluyó 62
casos atendidos durante 4 años confirmó que el VHB fue la causa
de HF más frecuente entre las conocidas, superada no obstante por los
casos de HF de origen indeterminado (44%) (7) Hallazgos similares a estos
han sido descritos más recientemente en otras zonas geográficas
de España (8).
Finalmente, un estudio multicéntrico incluyendo más
de 250 casos de HF atendidos en 16 hospitales españoles a lo largo
de 8 años (1992-2000) ha confirmado que las etiologías más
habituales de este síndrome en nuestro medio son el virus de la hepatitis
B y la(s) causa(s) criptogenéticas, idiopáticas o de origen
indeterminado que anteriormente se atribuían, sin ninguna evidencia,
a supuestos virus “noA, noB, noC” (Figura 2).
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Pronóstico de la hepatitis fulminante.-
Existen diversos factores pronósticos en la HF. De
entre ellos destacan la edad (peor en niños de menos de 10 años
y en adultos de más de 40), el curso clínico (los casos fulminantes
o hiperagudos, es decir aquellos de presentación más rápida
y aparentemente progresiva tiene mejor pronóstico que los casos subfulminantes
o subagudos en los que la evolución es más tórpida),
el grado de encefalopatía (peor cuanto más avanzado), la presencia
de ciertas complicaciones como insuficiencia renal o respiratoria, infecciones
bacterianas o fúngicas, o el desarrollo de un síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (2,3,5,9).
Las determinaciones analíticas muestran igualmente un
importante valor pronóstico. El descenso de la tasa de protrombina,
expresado en forma de porcentaje de la normalidad en nuestro medio, en cifras
absolutas (segundos) en otros países, o más recientemente en
forma de INR, no solo constituye un criterio diagnóstico de HF, sino
que se correlaciona con la mortalidad. El factor V, muy utilizado en Francia,
tiene un significado pronóstico similar. Una importante hiperbilirrubinemia
también se asocia a mala evolución, probablemente porque refleja
un curso más prolongado. Otros datos analíticos a los que se
ha pretendido utilizar como variables con valor pronóstico en la HF
son la determinación de la alfa-fetoproteína (mayores niveles
se asociarían a una mejor evolución, puesto que reflejarían
un mayor grado de regeneración hepática), otros marcadores como
la proteína Gc, y los niveles de fósforo sérico (la hiperfosforemia
constituye un factor de mal pronóstico).
Algunos estudios han pretendido utilizar pruebas de imagen
que muestren el grado de atrofia hepática, como la tomografía
computarizada abdominal (2-5). El examen de la biopsia hepática no
constituye un buen método pronóstico, debido al posible error
de muestra (el espécimen obtenido no es representativo del estado de
todo el órgano); no obstante, en ocasiones puede ser extraordinariamente
útil como por ejemplo en HF debidas a infiltración tumoral,
en las que un diagnóstico precoz determinaría un tratamiento
quimioterápico que podría resolver la insuficiencia hepatocelular,
o por otra parte contraindicar un trasplante hepático urgente (5).
Es bien conocido que la HF por paracetamol tiene factores pronósticos
específicos, descritos hace años por el King’s College
Hospital (KCH) de Londres, que se utilizan de forma rutinaria como criterios
de trasplante urgente (9) La adición de los niveles de lactato parece
mejorar estos criterios (10).
Hasta el momento presente el resto de etiologías de
HF utilizan criterios comunes para indicar trasplante urgente, basados en
factores pronósticos mencionados anteriormente. Los más utilizados
son los del KCH (9) y los descritos por el grupo de Clichy (11). Nosotros
utilizamos unos criterios más simples, basados en el curso clínico
(fulminante o subfulminante) y el nivel de encefalopatía (3) (Tabla
2).
Además de todos los factores mencionados, la etiología
de la HF posee “per se” un valor pronóstico muy importante.
Así, las HF por fármacos debidas a mecanismos idiosincráticos
o por hipersensibilidad (de las cuales sería un paradigma el halotano)
tienen una mortalidad prácticamente del 100 %, al igual que las HF
de origen indeterminado o a una enfermedad de Wilson, mientras que en las
HF debidas a virus de la hepatitis A o E, o al paracetamol (incluso sin tratamiento
específico) se asocian a supervivencias espontáneas de más
del 50 %. De hecho, uno de los criterios del KCH para indicar trasplante hepático
urgente es la etiología mencionada en primer lugar (causas idiopáticas
o reacciones a fármacos). La HF por virus B y otras etiologías
menos frecuentes tendrían un pronóstico intermedio (2,4,5).
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Actitud terapéutica según
la etiología de la HF.-
Al analizar el problema de la etiología y pronóstico
de la HF el hecho más importante es la posibilidad de utilizar medidas
terapéuticas específicas que eviten la progresión de
una enfermedad hepática aguda sin encefalopatía a un cuadro
de HF, o que una vez aparecido éste, disminuyan la lesión hepática
y por ello favorezcan la regeneración del hígado, evitando la
muerte del paciente o la necesidad de un trasplante urgente. En este mismo
sentido, y aunque la etiología no intervenga en esta consideración,
conviene insistir en la importancia de evitar maniobras que empeoren la función
hepática en casos de hepatopatías agudas, en especial el uso
de fármacos potencialmente capaces de empeorar la insuficiencia hepatocelular,
y en la necesidad de un traslado rápido de cualquier paciente con una
enfermedad hepática aguda que curse con hipoprotrombinemia, aún
sin signos de encefalopatía, a un centro que disponga de un programa
activo de trasplante hepático (5). En este sentido cabe recordar conceptos
tales como “el hígado falla antes de que aparezca encefalopatía”
y “la encefalopatía debería ser considerada como una manifestación
tardía de la IHAG” (12).
Estas consideraciones indican la importancia del tratamiento
específico precoz en aquellos casos de HF en que se disponga del mismo
(5,12). Así, en la intoxicación por paracetamol es muy bien
conocida la eficacia del tratamiento con N-acetilcisteína . En la HF
ya establecida debida a una enfermedad de Wilson, la D-penicilamina suele
ser ineficaz, mientras que administrada antes de que aparezcan signos de encefalopatía
hepática impide la progresión a HF en la mayoría de casos
(13). La inducción del parto es fundamental para mejorar el pronóstico
de la esteatosis del embarazo, mientras que la corrección de los trastornos
hemodinámicos sistémicos consigue habitualmente una rápida
mejoría de la función hepática en casos de hígado
de shock. En el síndrome de Budd-Chiari agudo que debuta como una HF
la colocación de una derivación porto-sistémica percutánea
intrahepática (TIPS) puede mejorar la función hepática
por descongestión del hígado. Ya se ha mencionado la posible
utilidad de quimioterapia antineoplásica administrada precozmente en
la HF debida a infiltración hepática por leucemias o linfomas.
En este caso es imprescindible para el diagnóstico la confirmación
histológica mediante una biopsia hepática por vía transyugular.
Los esteroides pueden ser muy útiles en la HF debida a una hepatitis
autoinmune. El tratamiento específico de la intoxicación por
Amanita Phalloides u otras setas que contienen amatoxinas puede igualmente
evitar la aparición de una HF, o aunque ésta aparezca, hacer
que su curso sea menos grave. En casos de hepatopatías agudas debidas
a fármacos, el cese de su administración es obviamente una medida
fundamental. Por ello se recomienda la monitorización analítica
(transaminasas) en pacientes que reciben fármacos o combinaciones de
los mismos susceptibles de provocar daño hepático con relativa
frecuencia (por ejemplo tuberculostáticos). Es importante remarcar
que la precocidad de las medidas antes mencionadas es fundamental para aumentar
su eficacia. También debe recordarse que la reexposición al
fármaco o un tóxico (por ejemplo MDMA o “extasis”)
tras una lesión hepática de curso benigno puede ocasionar con
un cuadro de HF, y por ello debe evitarse esta posibilidad (2,5,14).
En nuestro medio, las consideraciones sobre tratamiento etiológico
de la HF mencionadas van a ser útiles en una proporción muy
escasa de pacientes, puesto que más de dos terceras partes de casos
son debidos a causas desconocidas (en cuyo caso obviamente no se dispone de
ningún tratamiento etiológico), o al virus de la hepatitis B
(VHB), causa más habitual de HF de etiología conocida en nuestro
medio. El mecanismo por el cual una hepatitis aguda B sufre un curso fulminante
se considera debido a una excesiva reacción del sistema inmunológico
del individuo frente al VHB, con lisis masiva de los hepatocitos infectados,
aunque se han descrito pequeñas epidemias de HF por virus B debidas
a una mutante “HBeAg-minus” (15). Es un hecho sabido que, con
mayor frecuencia que en las hepatitis agudas de curso común, el HBsAg
puede ser negativo en la HF por VHB, siendo el único marcador de infección
aguda la presencia de anticuerpos de clase IgM contra el antígeno del
“core” (IgM anti-HBc). El mecanismo mencionado (reacción
inmunológica excesiva, y no infección por un virus especialmente
agresivo o un inóculo o replicación viral más intensa)
hace que no se recomiende tratamiento antiviral en la HF debida al VHB. No
obstante, en ocasiones puede ser muy difícil diferenciar esta situación
de una reactivación grave de una infección crónica por
VHB desconocida previamente, indistinguible tanto desde el punto de vista
clínico como serológico (15). En estos casos, la replicación
viral del VHB suele ser muy elevada, al contrario de lo que ocurre en las
hepatitis agudas fulminantes por VHB. Las reactivaciones pueden ser espontáneas,
o tras tratamiento inmunosupresor (habitualmente quimioterapia por neoplasias
sólidas, linfomas o leucosis) (16). En estas reactivaciones el tratamiento
antiviral con lamivudina puede ser eficaz, especialmente si se administra
de forma precoz. Por ello, en casos de duda entre ambas situaciones (HF por
VHB o reactivación de infección crónica) debe iniciarse
siempre tratamiento precoz con lamivudina. En individuos portadores del HBsAg
sin daño hepático que van a recibir quimioterapia debe utilizarse
igualmente lamivudina como profilaxis de una posible reactivación de
una infección por VHB que puede cursar como una HF (16). Se han descrito
casos de HF por VHB en pacientes HBsAg negativo, anti-HBc positivo que reciben
quimioterapia, lo cual hace pensar en la posible indicación de administrar
lamivudina profiláctica (17). El mecanismo por el cual aparece una
infección aguda B en estos casos se atribuye a la persistencia de cantidades
mínimas de virus que son capaces de reactivarse debido al tratamiento
inmunosupresor, incluso en individuos con hepatitis por VHB curada (HBsAg
negativo). Esta situación sería similar a la de los receptores
anti-HBc negativo de un trasplante hepático procedente de un donante
anti-HBc positivo, en los que la hepatitis B “de novo” es frecuente
y potencialmente grave, y en los que la administración de lamivudina
es eficaz (18). En aquellos casos de reactivación del VHB en pacientes
que están en tratamiento con lamivudina debe iniciarse tratamiento
con adefovir dipivoxilo (19).
En la actualidad la HF por virus delta es muy infrecuente.
No se dispone de tratamiento específico, aunque el pronóstico
de la HF por virus delta parece ser mejor que el de la HF por VHB. Tampoco
se dispone de tratamiento específico para la HF por virus A, E o C.
Este último agente es causa muy excepcional de HF, al menos en países
occidentales, mientras que en Asia parece algo más frecuente. Existen
evidencias que sugieren que el riesgo de HF por virus A era muy superior en
portadores del virus C, por lo que algunos autores recomiendan vacunar contra
el virus A a los pacientes con infecciones crónicas por virus C (20).
Es obvio que los programas de vacunación universal contra el virus
A y B deberán asociarse en un futuro a una disminución de los
casos de HF debidos a estos agentes y al virus delta.
De forma excepcional algunos virus tales como el citomegalovirus, parvovirus,
virus del herpes y otros, son capaces de provocar cuadros de hepatitis aguda
que cursan con signos de gravedad. Es importante reconocer la posibilidad
de una HF por virus del herpes. Suelen cursar con fiebre alta y con muy notables
aumentos de las transaminasas. En estos casos, el tratamiento con aciclovir
debe iniciarse ante la sospecha clínica, sin esperar a la confirmación
serológica (5,12).
En resumen, cuando una enfermedad hepática aguda muestra
signos de gravedad (hipoprotrombinemia, aun sin encefalopatía) o debuta
como una HF, el tratamiento etiológico, si existe, puede constituir
un factor fundamental para evitar la progresión del daño hepático,
y así mejorar el pronóstico con procedimientos muchas veces
simples, fáciles, y de instauración precoz. Con toda seguridad
estas medidas son mucho más importantes desde el punto de vista sanitario
que otras mucho más sofisticadas que deben adoptarse una vez la HF
se ha desarrollado. En este sentido una editorial reciente de Bernuau (12),
que se refiere a la posible utilidad de la profilaxis con fenitoína
en casos de HF con encefalopatía profunda y crisis comiciales subclínicas
es muy ilustrativo. La lectura de su título (“Insuficiencia hepática
aguda grave: evitar cofactores deletéreos y el tratamiento específico
precoz para el hígado es mejor que el tratamiento intensivo tardío
para el cerebro”) refleja perfectamente el espíritu antes mencionado,
y debe constituir un motivo de reflexión y análisis para el
clínico que se enfrenta a una hepatopatía aguda grave.
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Referencias.-
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Tabla 1. Etiología de la insuficiencia
hepática aguda grave.
Hepatitis aguda vírica
Virus de la hepatitis A
Virus de la hepatitis B (primoinfección, reactivación, otros
en portadores de VHB)
Virus de la hepatitis C
Virus de la hepatitis D (coinfección, superinfección)
Virus de la hepatitis E
Virus de la hepatitis G
Virus no hepatotropos: herpes simple I y II, varicela-zoster, citomegalovirus,
Epstein-Barr, herpesvirus tipo 6, parvovirus, adenovirus, fiebre hemorrágica,
Coxsackie B, etc.
Fármacos
Paracetamol (sobredosis, dosis terapéuticas en casos
seleccionados)
Antibióticos: isoniazida, pirazinamida, tetraciclinas
Halotano y derivados
Antidepresivos: IMAO, derivados imidazopiridínicos, etc.
Antiinflamatorios no esteroideos
Antitiroideos
Otros: hidantoínas, alfa-metildopa, ketoconazol, anfetaminas, sulfonamidas,
...
Tóxicos
Setas del grupo Amanita, Lepiota y Galerina que contienen amatoxinas
Disolventes industriales: hidrocarburos clorados (tetracloruro de carbono,
tricloroetileno), fósforo blanco.
Toxinas de origen vegetal: aflatoxinas, hierbas medicinales
Drogas ilegales: cocaína, éxtasis (3,4-metilendioximetanfetamina)
Patología vascular
Hepatitis isquémica: hígado de shock, insuficiencia
cardíaca
Ligadura de la arteria hepática (en presencia de trombosis portal)
Síndrome de Budd-Chiari agudo
Enfermedad veno-oclusiva
Hipertermia (golpe de calor)
Otras
Embarazo: esteatosis masiva, eclampsia, síndrome HELLP
Infiltración tumoral masiva
Enfermedad de Wilson
Infecciones bacterianas sistémicas
Síndrome de Reye
Hepatitis crónica autoinmune
Tras trasplante hepático: fallo primario del injerto, rechazo hiperagudo,
trombosis de la arteria hepática, hepatitis vírica
Post-hepatectomia parcial
Causas indeterminadas
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Tabla 2. Criterios para la indicación
de trasplante hepático urgente en la IHAG
CRITERIOS DEL KING’S COLLEGE HOSPITAL
IHAG por paracetamol
· pH < 7.30 (independiente del grado de encefalopatía)
o
· Tiempo de protrombina > 100 seg (INR > 7.7) y creatinina sérica
> 3.4 mg/dl y encefalopatía grado 3-4.
IHAG por causas distintas al paracetamol
· Tiempo de protrombina > 100 seg (independiente
del grado de encefalopatía) o
· 3 de los siguientes criterios (independiente del grado de encefalopatía):
Þ Edad < 10 ó > 40 años
Þ Etiología desconocida, por halotane, o reacción idiosincrásica
a fármacos
Þ Intervalo icterícia-encefalopatía > 7 días
Þ Tiempo de protrombina > 50 seg
Þ Bilirrubina sérica > 17 mg/dl
CRITERIOS DE CLICHY
· Factor V < 20% y edad < 30 años
· Factor V < 30% y edad > 30 años
CRITERIOS DEL HOSPITAL CLINIC DE BARCELONA
· Encefalopatía hepática grado III ó
IV de forma independiente al curso de la IHAG
· Falta de respuesta al tratamiento conservador mantenido durante más
de 72 horas en el caso de hepatitis subfulminante, independientemente del
grado de encefalopatía.
· Empeoramiento tras un período previo de mejoría independientemente
del curso (fulminante o subfulminante) y del grado de encefalopatía.
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