Panel de Expertos Noviembre 2004
ENFERMEDAD DE WILSON
Carmen Vila Lolo
Sección de Hepatología
Servicio de Digestivo
Hospital del Mar
Barcelona
Dirección: Carmen Vila
Servicio de Digestivo
Hospital del Mar
Barcelona
e.mail: MvilaL@imas.imim.es
Introducción.
La enfermedad de Wilson es debida a una alteración congénita
del metabolismo del cobre, caracterizada por una reducción de la excreción
biliar de este metal, determinando su acumulación en el organismo en
grandes cantidades, especialmente en el hígado y en el cerebro, y la
alteración histológica y funcional de estos órganos.
Es una enfermedad hereditaria, que se transmite con carácter
autosómico recesivo, con una incidencia de 1 de cada 30.000 nacimientos
y una prevalencia, aunque muy variable geográficamente, de 10 a 30
casos por cada millón de habitantes. Los portadores heterocigotos son
uno de cada 90.
Habitualmente su diagnóstico suele ser tardío,
ya que puede aparecer bajo distintas formas clínicas y en un amplio
intervalo de edades. Si el diagnóstico es precoz la enfermedad responde
favorablemente al tratamiento quelante, pero en caso contrario puede ser mortal
alrededor de los 50 años.
En 1993 se identificó el gen responsable de la enfermedad
de Wilson, denominado ATP7B (1-3), localizado en la región 13q 14.3
del cromosoma 13, que codifica para una trifosfatasa de adenosina (ATP-asa)
de tipo P transportadora de cobre, que se comporta como una bomba de cobre,
y cuya disfunción impide una correcta eliminación biliar de
este metal. Se han descrito hasta la actualidad más de 200 mutaciones.
La mayoría de estas mutaciones ocurren en una sola familia y sólo
un pequeño número son más frecuentes, quedando por descubrir
otras muchas, por lo que el diagnóstico genético de la EW es
muy complejo (4,5). Además dada la ausencia de criterios diagnósticos
estandarizados no se dispone en la actualidad de estudios que valoren la relación
entre las mutaciones detectadas y su expresión fenotípica.
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Fisiopatología.-
El cobre es un cofactor esencial para muchas enzimas y proteínas,
y es importante en la movilización tisular de hierro, el metabolismo
oxidativo, la desintoxicación de radicales libres y la maduración
del tejido conectivo. De la ingestión de cobre que contiene una dieta
normal (1-5 mg/día), el intestino delgado absorbe el 20 al 60%, que
es transportado al hígado, via portal, unido a la albúmina.
El hígado es el gran regulador de la homeostasis del
cobre; en el hepatocito el cobre se distribuye entre varias cuproenzimas (glutatión,
metalotionina), en las que es almacenado siendo liberado al plasma en función
de los requerimientos. En el plasma el 95% del cobre se encuentra unido a
la ceruloplasmina, una a2 glucoproteina sérica que contiene seis moléculas
de cobre con un peso molecular de 132 kD. En condiciones normales la mayor
parte del cobre ingerido se elimina por la bilis y heces (1-3 mg/24horas)
y una pequeña cantidad por la orina 50 mg/24h. (6) El cobre en exceso
resulta tóxico por su capacidad de generar radicales libres de oxígeno.
El gen ATP7B tiene dos funciones, la de incorporar el cobre a la apoceruloplasmina
y así ser transferida al plasma y la de excretarlo en la bilis (7,8).
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Manifestaciones clínicas.-
La expresión clínica de la enfermedad de Wilson
es variable y los signos y/o síntomas dependen de los órganos
más afectados. La mayoría de pacientes presentan hepatopatía,
manifestaciones neuro-psiquiátricas o ambas. Un 5-10% cursan con otros
síntomas o signos no relacionados con estos órganos, tales como
anemia hemolítica, artropatía, osteoporosis o nefropatía.
(9-11). Generalmente la enfermedad debuta entre los 15 y los 50 años.
Hepatopatía
Suele aparecer en el 42 % de los casos y generalmente entre
los 10-13 años de edad, aunque ocasionalmente el comienzo puede ser
más precoz, o retrasarse hasta la sexta década de la vida.
La hepatopatía puede presentarse como elevación
asintomática de los enzimas hepáticos, hepatitis crónica
activa, cirrosis hepática o como hepatitis fulminante. El desarrollo
de hepatocarcinoma es excepcionalmente raro.
La hepatitis crónica se detecta en el 10-20% de los
pacientes, y es casi indistinguible de otras formas de hepatitis. La hepatitis
fulminante como forma de presentación de la enfermedad de Wilson, generalmente
es más frecuente en mujeres, suele acompañarse de anemia hemolítica
Coombs-negativa, rápido deterioro de la función renal, elevación
moderada de las transaminasas (< 2000 UI) y cociente fosfatasa alcalina/bilirrubina
inferior a 2 (12). Se desconoce su mecanismo desencadenante, los hallazgos
histológicos son inespecíficos, y cursa generalmente sobre cirrosis
subyacente. Los valores de la ceruloplasmina en suero pueden ser normales
transitoriamente debido al autoestímulo causado por la inflamación.
En algunas ocasiones se producen episodios autolimitados que
se asemejan a una hepatitis viral aguda; otros pacientes presentan fases de
ictericia probablemente por hemólisis y muchos individuos tienen hepatopatía
grave establecida, con hipertensión portal y sus complicaciones.
Manifestaciones neurológicas
Aproximadamente el 34% de los casos de la enfermedad de Wilson
se inician con sintomatología neurológica. Generalmente se presentan
en adolescentes de mayor edad o adultos jóvenes. Predominan los síntomas
extrapiramidales, cerebelosos y seudobulbares, como la disartria, la disfagia,
el babeo, el temblor distal en reposo e intencional, trastornos de la coordinación,
espasticidad, rigidez, movimientos coreo-atetósicos, sin deterioro
del intelecto (13).
Manifestaciones psiquiátricas
En un 10-20% se presentan manifestaciones psiquiátricas,
pero siempre acompañadas de manifestaciones neurológicas, caracterizadas
por alteración de la conducta y de la afectividad, con manifestaciones
psicóticas y neuróticas (13). En los pacientes con manifestaciones
neuro-psiquiátricas se detecta prácticamente siempre el anillo
de Kayser-Fleischer.
A nivel de la resonancia magnética cerebral, técnica
muy útil para valorar las lesiones en la enfermedad de Wilson, se detecta
degeneración y cavitación a nivel del putamen, globo pálido,
núcleo caudal, tálamo y tallo cerebral, y en un reducido número
de pacientes se observa atrofia generalizada y dilatación ventricular.(14,15)
Anillo de Kayser-Fleischer
Se debe a la acumulación de cobre en la membrana de
Descemet, inicialmente en los polos superior e inferior de la córnea
y posteriormente de forma circunferencial alrededor del iris. Para su valoración
es preciso utilizar la lámpara de hendidura por un oftalmólogo
experto, aunque cuando está bien desarrollado puede ser visible a simple
vista. Su aparición es excepcional antes de los 7 años, detectándose
en casi la totalidad de pacientes con manifestaciones neurológicas
(95%) y sólo en el 50-62% de los pacientes con afectación hepática
exclusiva (16). Puede presentarse también en otras hepatopatías
con intenso componente colestásico. Otra alteración ocular que
podemos hallar en estos pacientes es la acumulación de cobre en el
cristalino formando las cataratas en “girasol”, que no afectan
a la visión. Estos signos oculares desaparecen progresivamente bajo
tratamiento médico eficaz.
Otras manifestaciones clínicas
Renales
Disfunción tubular distal con proteinuria, acidificación de
la orina, aminoaciduria, glucosuria e hipercalciuria.
Oseas y articulares
Osteoporosis, osteomalacia, fracturas espontáneas, osteocondritis disecante,
condrocalcinosis y formación de quistes subcondrales.
Hematológicas
Anemia hemolítica Coombs negativa a causa de la lesión oxidativa
del cobre en la membrana eritrocitaria, coagulopatía asociada a la
hepatopatía y pancitopenia por el hiperesplenismo.
Cardíacas
Cardiomiopatias, fibrosis intersticial miocárdica y arritmias cardíacas.
Otras
Hiperpigmentación cutánea, lúnulas azules en las uñas,
acantosis nigricans. Rabdomiolisis, pancreatitis, hipoparatiroidismo, amenorrea
y afectación testicular.
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Diagnóstico.-
Sospecha clínica
Para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Wilson
es imprescindible pensar en esta posibilidad. Debería considerarse
su diagnóstico en familiares de primer grado de pacientes diagnosticados
de la enfermedad; pacientes con enfermedad hepática inexplicable, sobre
todo niños o adultos jóvenes; individuos con síntomas
neuro-psicológicos y enfermedad hepática concomitante; pacientes
con fallo hepático fulminante, especialmente acompañado de hemólisis;
pacientes con enfermedad hepática e histología hepática
compatible; y en aquellos en los que se detecta de forma fortuita anillo de
Kayser-Fleischer o imágenes radiológicas especificas sugestivas
de la enfermedad.
Es importante tener en cuenta que no existe ningún hallazgo
clínico, ni prueba de laboratorio, que de forma aislada disponga de
la adecuada sensibilidad y especificidad para establecer el diagnóstico
de la enfermedad de Wilson en todos los casos, siendo preciso una combinación
de evaluaciones clínicas y bioquímicas. La utilidad de cada
prueba varía según el estadio de la enfermedad. Las pruebas
de laboratorio de que disponemos en la actualidad para su diagnóstico
son: la determinación de la ceruloplasmina sérica, la excreción
urinaria de cobre, la concentración hepática de cobre y el examen
con lámpara de hendidura en busca del anillo de Kayser-Fleischer (11,17-19).
Las pruebas estándar de función hepática
suelen ser anormales, a excepción de edades muy tempranas, generalmente
presentan una elevación leve o moderada de las transaminasas, no siendo
infrecuente una mayor elevación de la aspartato aminotransferasa sobre
la alanino aminotransferasa.
Ceruloplasmina sérica
El nivel de ceruloplasmina en suero es habitualmente bajo en
los pacientes con enfermedad de Wilson (< 20 mg/dl), considerándose
diagnóstico si se asocia a la presencia de anillo de Kayser-Fleischer.
Sin embargo pueden existir pacientes con niveles de ceruloplasmina de carácter
intermedio, e incluso normales (5-15%). El 90% de los pacientes presintomáticos
o con afectación neurológica y el 75 % de los casos de presentación
hepática tienen niveles bajos o intermedios de ceruloplasmina sérica.
La concentración de ceruloplasmina sérica puede
verse alterada por otras circunstancias distintas a la enfermedad de Wilson.
Los niveles de ceruloplasmina pueden hallarse aumentados en casos de inflamación
aguda, y situaciones de hiperestrogenemia, y por el contrario, pueden estar
disminuidos en situaciones fisiológicas tales como en neonatos menores
de 6 meses, o circunstancias patológicas como la fase terminal de una
hepatopatía de cualquier etiología, o la pérdida anormal
de proteínas a nivel renal o intestinal. El nivel de ceruloplasmina
sérica resulta de gran valor para la sospecha clínica aunque
no debe utilizarse como prueba diagnóstica de la enfermedad de forma
aislada.
Cobre sérico
En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Wilson
la concentración de cobre sérico total es baja (< 60mg/dl),
paralelamente a la de la ceruloplasmina. Sin embargo, la cantidad de cobre
no ligado a la ceruloplasmina es elevada y se puede calcular restando del
cobre total el asociado a ceruloplasmina. En individuos normales la cantidad
de cobre libre no supera 5-10 mg/dl, alcanzando valores superiores a 25 mg/dl
en los pacientes con enfermedad de Wilson.
Cupruria
La determinación del cobre en orina es de ayuda tanto
para el diagnóstico de la enfermedad, como para la monitorización
del tratamiento, y este parámetro es un reflejo de la cantidad de cobre
sérico no ligado a la ceruloplasmina.
En los pacientes con enfermedad de Wilson sintomática
la excreción urinaria de 24 horas de cobre se halla siempre aumentada,
generalmente con niveles superiores a 100mg/24h (1,6 mmol/24h), pero puede
ser inferior a estos valores en un 16-23% de casos. Dado que la excreción
de cobre puede ser intermitente en individuos asintomáticos se aconseja
su determinación en varias ocasiones. La eliminación de cobre
en orina puede estar elevada también en otras hepatopatías como
la hepatitis autoinmune y la colangitis esclerosante. En niños existe
una prueba diagnóstica validada mediante la determinación de
la cupruria tras la administración de D-penicilamina.
Análisis histológico
La histología hepática es similar a la de otras
hepatopatías. Generalmente aparece de forma precoz esteatosis moderada,
tanto micro como macrovacuolar, necrosis hepatocelular focal, y la degeneración
glucogénica del núcleo de los hepatocitos. Podemos hallar cambios
típicos de hepatitis autoinmune, fibrosis y cirrosis, generalmente
macronodular, o hepatitis fulminante. La detección de cobre en los
hepatocitos en el examen histológico rutinario (tinción de Rodamina)
es muy variable.
Cobre hepático
La determinación de Cu hepático es la mejor evidencia
bioquímica para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. La
concentración hepática normal de cobre raramente excede los
50mg/g de tejido hepático seco. Habitualmente en los pacientes con
enfermedad de Wilson, incluso en los presintomáticos, el nivel de cobre
hepático suele ser superior a 250 mg/g de peso seco. Sin embargo, ocasionalmente
podemos hallar niveles de cobre hepático normales por error de muestreo
(biopsias < 1cm), existencia de cirrosis o hepatitis fulminante (15). Existen
otras situaciones distintas a la enfermedad de Wilson que también pueden
elevar el cobre hepático, como las enfermedades colestásicas
crónicas.
Para el diagnóstico definitivo de la enfermedad de Wilson
hay que detectar como mínimo dos o más de los siguientes datos:
1) anillo de Kayser-Fleischer; 2) ceruloplasmina sérica inferior a
20 mg/dl; c) hallazgos neuropsiquiátricos típicos, y 4) aumento
del cobre intrahepático.
Técnicas de imagen
La tomografía computerizada y la resonancia magnética
craneal demuestran anomalías estructurales en los ganglios de la base,
ya descritas en apartados anteriores.
Estudios genéticos
Se han descrito más de 200 mutaciones en el gen ATP7A,
presentando la mutación más frecuente una prevalencia tan sólo
de un 15-35% en la mayoría de poblaciones (4,5). El análisis
de las mutaciones puede ser de ayuda, sobretodo en áreas donde la mutación
específica es bastante común, como la mutación H1069Q
con una prevalencia de 50-80% en el centro y este de Europa. De los procedimientos
utilizados para la detección de las mutaciones, la secuenciación
directa del gen no tiene papel en el diagnóstico de la enfermedad de
Wilson en la práctica clínica actual por la elevada dificultad
técnica y su elevado coste. El procedimiento más aplicable es
mediante análisis del halotipo; éste consiste en la inspección
del tipo de polimorfismos del ADN en la región que rodea el gen de
la enfermedad de Wilson para determinar si se han heredado entre los familiares
las regiones mutantes presentes en el individuo enfermo. Este análisis
requiere la identificación previa de un paciente (caso índice)
mediante criterios fenotípicos convencionales y la disponibilidad de
familiares para testar (20).
Hoy en día el estudio genético de la EW sólo
se efectúa en pocos laboratorios, limitándose en la práctica
al cribado familiar, como complemento de las pruebas clínicas y bioquímicas
habituales.
Estudio de los familiares
El riesgo de enfermar en hermanos e hijos de un paciente índice
es del 40% y del 0,5% respectivamente (21). Deberán estudiarse los
familiares de primer grado del paciente con enfermedad de Wilson menores de
40 años y en el caso de los niños a partir de los 3-4 años
de edad.
En estos sujetos se realizarán una historia clínica
detallada, recogiendo datos sobre episodios de ictericia, hepatopatía
y síntomas neurológicos, examen físico, cobre en plasma,
nivel de ceruloplasmina sérica, pruebas de función hepática,
examen con lámpara de hendidura, y determinación de la excreción
de cobre en orina de 24 horas. Si está disponible, estudiar el halotipo
en aquellos pacientes asintomáticos pero con datos analíticos
sugestivos de enfermedad de Wilson, permitirá diferenciar los homocigotos
de heterocigotos.
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Pronóstico.-
La evolución la enfermedad de Wilson sin tratamiento
es fatal. Sin embargo, bajo tratamiento precoz la expectativa de vida de estos
pacientes es igual a la de pacientes sanos de su misma edad. En el caso de
la hepatopatía, si se instaura el tratamiento apropiado de forma precoz
y éste es bien tolerado y continuado, permitiría tanto al paciente
seguir asintomático como la regresión de las lesiones, La enfermedad
neurólogica grave responde sólo parcialmente al tratamiento,
y también en la enfermedad ósea el tratamiento tiene una eficacia
mínima.
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Tratamiento.-
Los objetivos del tratamiento son abolir los síntomas
si existen, y prevenir la progresión de la enfermedad. El tratamiento
debe iniciarse de forma inmediata tras el diagnóstico y mantenerse
de por vida, incluso durante la gestación. Tras su instauración,
generalmente se produce la mejoría progresiva en unos meses de la sintomatología,
así como la normalización de la función hepática
en los pacientes sintomáticos, y también impide la aparición
de síntomas en los asintomáticos. Los portadores heterocigotos
no requieren ningún tratamiento.
El método terapéutico de elección en la
enfermedad de Wilson consiste en conseguir un balance negativo de cobre mediante
el tratamiento quelante . En la actualidad disponemos de la D-penicilamina
y la trientina como agentes quelantes y el cinc y el tetratiomolibdato de
amonio como agentes que reducen la absorción de cobre (7,18).
Medidas dietéticas
Aunque la dieta no es suficiente por sí misma para conseguir
un balance negativo de cobre, se aconseja evitar aquellos alimentos ricos
en cobre como vísceras de animales, mariscos, frutos secos, cacao,
chocolate, gelatinas, setas y productos de soja (22).
Tratamiento con quelantes
1). D-penicilamina:
Esta agente quelante incrementa extraordinariamente la excreción
urinaria de cobre. Se administra en ayunas, a una dosis inicial de 1-1,5 g/día
en adultos y 25 mg/Kg/día en niños, dividida en tres o cuatro
tomas, y debe administrarse junto a piridoxina (25 mg/día). Puede producir
reacciones adversas en alérgicos a la penicilina y también interacciones
con otros fármacos. Aunque la excreción de cobre se eleva de
forma considerable y rápida, la mejoría de los síntomas
suele tardar meses, incluso inicialmente, un 20-30% de los pacientes con síntomas
neuro-psiquiátricos puede sufrir un empeoramiento de los mismos (23,24).
El seguimiento de los pacientes debe realizarse al primer mes
de iniciado el tratamiento y posteriormente cada 3 meses, con examen clínico
y analítico para evaluar su eficacia y toxicidad. Generalmente al año
de tratamiento, si los pacientes se hallan asintomáticos y con normalización
de la analítica, se reduce la dosis a 0,75 g/día en tres o cuatro
tomas, y se realizan controles cada 6 meses.
La mayoría de los efectos secundarios de la d-penicilamina
son dosis-dependiente, y ceden al disminuir la dosis del fármaco de
forma temporal, requiriendo ocasionalmente tratamiento adicional con esteroides
(20-30 mg/día de prednisona). Un 10-15% de pacientes pueden presentar
de forma precoz fiebre, leucopenia, adenopatías, erupción cutánea
y proteinuria; entre un 10-20% desarrollan efectos colaterales durante el
tratamiento, tales como exantema urticariforme, estomatitis, molestias gastro-intestinales,
pérdida de cabello, leucopenia, forunculosis, trombopenia, hipertrofia
mamaria, polimiosistis, miastenia, sd de Goodpasture, y LES (21).
2) Trientina:
Este agente quelante tiene un mayor coste económico
que la D-penicilamina y una menor eficacia, aunque esta diferencia no es significativa
en la practica. Aumenta la excreción urinaria de cobre, pero también
interfiere en su absorción intestinal. Carece prácticamente
de efectos secundarios y es la alternativa terapeútica en casos de
intolerancia a la D-penicilamina (25). La dosis habitual es de 750-1000 mg/día
en ayunas, repartido en cuatro tomas.
3) Cinc:
El cinc actúa induciendo las metalotioneinas, que se
unen al cobre intestinal por su mayor afinidad y favorecen su excreción
por las heces.
Es una terapia eficaz de mantenimiento para pacientes con enfermedad
de Wilson inicialmente tratados con quelantes, y también puede estar
indicado en pacientes presintomáticos y en el embarazo. Carece prácticamente
de efectos secundarios. Generalmente se administra en forma de acetato de
cinc, por su mejor tolerancia, a dosis de 50 mg 3 veces al día, en
ayunas.
4) Otros tratamientos:
El tetratiomolibdato que limita la absorción de cobre
a través de formar complejos con el cobre y la albúmina en la
luz intestinal, puede ser efectivo en caso de afectación neurológica
grave.
La utilización de antioxidantes, como el a-tocoferol,
se ha propuesto como terapia adyuvante para paliar la lesión inducida
por los radicales libres y la peroxidación lipídica.
El tratamiento inicial para los pacientes sintomáticos
debería incluir un agente quelante (penicilamina o trientina), y en
los pacientes presintomáticos o en la terapia de mantenimiento de los
pacientes sintomáticos puede utilizarse un agente quelante (penicilamina
o trientina) o cinc. El tratamiento no debe interrumpirse durante la gestación
aunque es necesario reducir la dosis de penicilamina y trientina.
El tratamiento debe monitorizarse de forma regular midiendo
los niveles de cobre en plasma y ceruloplasmina sérica, parámetros
de función hepática, recuento sanguíneo completo y urino-análisis,
examen físico, así como determinación anual de la excreción
de cobre en orina de 24 horas
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Transplante hepático.-
El transplante hepático es un tratamiento potencialmente
curativo de la enfermedad de Wilson. El transplante induce una disminución
del cobre sérico, normalización de los niveles de ceruloplasmina,
y un incremento de la excreción de cobre en orina, normalizando la
homeostasis del cobre a los 6 meses del transplante, no precisando por tanto
ningún tratamiento médico tras el mismo. El transplante hepático
debe indicarse en aquellos pacientes con fallo hepático fulminante
o enfermedad hepática severa sin respuesta al tratamiento quelante.
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Referencias.-
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Pies de figura:
Figura 1: Algoritmo diagnóstico de la enfermedad de
Wilson
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