Panel de Expertos Mayo 2004
DIAGNÓSTICO DE LAS HIPERBILIRRUBINEMIAS.
J. Ignacio Herrero.
Unidad de Hepatología. Clínica Universitaria de Navarra.
Pamplona.
METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE LA
BILIRRUBINA (1)
La bilirrubina procede del metabolismo del grupo heme (el 70%
de la lisis de hematíes viejos en el sistema retículo-endotelial).
La bilirrubina no conjugada pasa al torrente sanguíneo y circula unida
no covalentemente a la albúmina. Una o varias proteínas transportadoras
captan la bilirrubina y la transportan al interior del hepatocito, donde se
transforma en bilirrubina conjugada (bilirrubina monoglucurónido (20%)
y diglucurónido (80%)) por la UDP-GT (bilirrubina-uridindifosfato-glucuroniltransferasa).
La bilirrubina conjugada se excreta a la bilis por el transportador cMOAT
(canalicular multispecific organic anion transporter) o MRP2 y otros transportadores
como el MRP3 . La flora intestinal desconjuga parte de la bilirrubina y la
transforma en urobilinógeno, que se elimina por las heces, aunque una
pequeña parte se reabsorbe y se excreta por bilis y orina.
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TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA
La bilirrubina no conjugada produce neurotoxicidad en los neonatos
cuando supera los 20 mg/dL (o con niveles inferiores en niños prematuros,
con hipoxia, sepsis, etc.). Su gravedad varía, desde una encefalopatía
reversible, hasta el querníctero, que puede ser mortal o causar secuelas
neurológicas graves. En el adulto, los niveles muy elevados de bilirrubina
no conjugada pueden producir una encefalopatía reversible. La hiperbilirrubinemia
también puede producir toxicidad renal.
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CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA (1)
La hiperbilirrubinemia puede ser consecuencia de un aumento
en la producción de bilirrubina o de una alteración en su eliminación.
Entre los trastornos en la eliminación, pueden encontrarse alteraciones
aisladas del metabolismo o de la eliminación de la bilirrubina o enfermedades
hepatobiliares.
Aumento de la producción de bilirrubina:
Cuando existe hemólisis aumenta la producción
de bilirrubina, pudiendo superar la capacidad hepática de captación
y conjugación. Se produce una hiperbilirrubinemia no conjugada. También
se produce hiperbilirrubinemia tras transfusiones de grandes volúmenes
de concentrados de hematíes almacenados, cuya vida media está
reducida, en la reabsorción de grandes hematomas o cuando existe eritropoyesis
ineficaz. En la ictericia por hemólisis es infrecuente que los niveles
de bilirrubina sean mayores de 5 mg/dL. Se asocia a anemia (excepto si la
hemólisis está compensada), reticulocitosis, hipersideremia,
disminución de los niveles plasmáticos de haptoglobina y de
la vida media eritrocitaria (este dato no se encuentra en la eritropoyesis
ineficaz). En casos de hemólisis de larga evolución, aumenta
la incidencia de litiasis biliar de bilirrubinato cálcico, con riesgo
de ictericia obstructiva.
Alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina:
1. Déficit en la captación hepática.
Puede producirse una ligera hiperbilirrubinemia indirecta tras el uso de rifampicina,
probenecid y contrastes radiológicos, probablemente por competición
en su captación por los hepatocitos. Se resuelve espontáneamente
en 1-2 días,.
2. Alteración en la conjugación de la bilirrubina:
a) La ictericia neonatal, presente en el 65% de los recién
nacidos sanos (más frecuente en los prematuros), es la variedad más
frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada. Su causa principal es una actividad
UDP-GT menor que la de los adultos, pero también contribuyen un aumento
de la producción y la disminución de la captación hepática
de bilirrubina. La lactancia materna parece favorecerla.
b) Síndrome de Crigler-Najjar. Se debe a un déficit
congénito de UDP-GT. Según su gravedad, existen dos tipos, con
diferente pronóstico:
- Tipo I. Se debe a mutaciones homocigotas en el gen UGT1A1
(situado en el cromosoma 2), que codifica la UDP-GT. La actividad UDP-GT es
nula. La bilirrubina no conjugada supera los 20 mg/dL desde el nacimiento.
Causa la muerte por querníctero en el primer año de vida. La
bilis es pálida, con una concentración de bilirrubina muy baja
y no conjugada. Su tratamiento es el trasplante hepático o de hepatocitos
y debe realizarse antes del desarrollo de querníctero; entre tanto,
la fototerapia o la plasmaféresis pueden evitar el daño neurológico.
- Tipo II (síndrome de Arias). Se debe a una mutación
en ambos alelos del gen UGT1A1. Al menos uno de ellos codifica una proteína
con actividad enzimática (aunque muy escasa), que puede aumentar con
el uso de fenobarbital u otros inductores enzimáticos. Puede existir
una mutación heterocigota en el gen UGT1A1, junto con una mutación
en su promotor. Cursa con niveles de bilirrubina no conjugada entre 6 y 20
mg/dL, que pueden aumentar en los procesos infecciosos o con el ayuno. Raras
veces se produce querníctero, pero puede producirse encefalopatía
reversible en las agudizaciones. En la bilis existen cantidades apreciables
de bilirrubina, aunque predomina la forma monoglucuronizada. El tratamiento
con fenobarbital y la fototerapia disminuyen la hiperbilirrubinemia.
c) Enfermedad de Gilbert. Afecta al 2-7% de la población. Cursa con
una ligera hiperbilirrubinemia no conjugada crónica e intermitente
(2-4 mg/dL) que aumenta con el ayuno, el estrés, el ejercicio físico,
la menstruación y con enfermedades intercurrentes. Suele ser asintomática,
pero algunos pacientes refieren astenia o molestias abdominales vagas. Se
asocia a una mutación homocigota en el gen promotor de la UDP-GT, de
forma que disminuye la actividad de este enzima al 30-50% de lo normal. La
bilis tiene una proporción aumentada de bilirrubina monoglucuronizada,
pero predomina la forma diglucuronizada. El diagnóstico requiere la
exclusión de hemólisis o de hepatopatía. La esperanza
de vida es normal. No requiere tratamiento. Estos individuos metabolizan más
lentamente los fármacos que son glucuronizados (como paracetamol, algunos
antirretrovirales, propofol e irinotecan), lo que obliga a ajustar su dosificación.
3. Alteración en la excreción canalicular de
la bilirrubina.
a) Síndrome de Dubin-Johnson. Se debe a una mutación
del gen ABCC2, que codifica la proteina cMOAT, responsable del transporte
de la bilirrubina y de otros aniones orgánicos a través de la
membrana canalicular del hepatocito. Cursa con niveles de bilirrubina conjugada
de 2-5 mg/dL, que pueden aumentar con el estrés, las infecciones, el
embarazo o los contraceptivos hormonales. En ocasiones los pacientes refieren
astenia o molestias abdominales vagas y raramente puede hallarse hepatomegalia
o esplenomegalia. La eliminación urinaria de coproporfirinas está
alterada de forma exclusiva en esta enfermedad: la cantidad total es normal,
pero el isómero I supone más del 80% del total (habitualmente,
el 75% de las coproporfirinas urinarias son del isómero III). En la
prueba de bromosulftaleína (BSF), la concentración plasmática
de este colorante es normal o mínimamente elevada 45 minutos después
de la administración intravenosa, pero aumenta a los 90 minutos. En
la colecistografía oral no se observa la vesícula biliar, pero
la vía biliar puede verse con ácido dimetiliminodiacético
(HIDA) marcado con 99mTc. El hígado es negro debido a un acúmulo
de un pigmento que habitualmente se elimina por cMOAT, pero no por MRP3. El
diagnóstico se confirma por los hallazgos característicos de
la prueba de BSF, de la biopsia hepática y del estudio de coproporfirinas
urinarias. El pronóstico es bueno y la enfermedad no requiere tratamiento;
únicamente se recomienda evitar tratamientos con estrógenos.
b) Síndrome de Rotor. Probablemente se debe al déficit
de alguna proteína de transporte intracelular. Es asintomático
y cursa con hiperbilirrubinemia conjugada fluctuante, habitualmente inferior
a 10 mg/dL. Tras la administración de BSF se produce una retención
superior al 25% a los 45 minutos, sin aumento secundario a los 90 minutos.
La colecistografía oral permite la visualización de la vesícula
biliar, pero no se observa el hígado ni la vía biliar en estudios
realizados con HIDA-99mTc. Existe un importante incremento en la eliminación
urinaria de coproporfirinas, con un ligero aumento de la proporción
del isómero I. El hígado es morfológicamente normal o
presenta alteraciones inespecíficas. Su pronóstico es excelente
y no requiere tratamiento.
Enfermedades hepatobiliares
La hiperbilirrubinemia secundaria a enfermedades hepatobiliares,
puede ser de origen hepatocelular (por fracaso global de la función
hepática) o colestásico (por incapacidad para la formación
de bilis o para la excreción biliar); también existen formas
intermedias. Existen algunos rasgos que habitualmente permiten diferenciar
la hiperbilirrubinemia hepatocelular de la colestásica (tabla
1).
En cuanto a las enfermedades hepatocelulares, puede producirse
hiperbilirrubinemia, tanto en enfermedades agudas como en enfermedades crónicas
de cualquier etiología. En estas últimas, la hiperbilirrubinemia,
sobre todo cuando produce ictericia, indica una alteración importante
de la función hepática.
Las enfermedades colestásicas pueden dividirse en función
de la localización de la alteración al flujo biliar en intrahepáticas
(que a su vez se subdividen en obstructivas y no obstructivas) y extrahepáticas
(siempre obstructivas). Dentro de estas últimas, la naturaleza de la
obstrucción puede ser benigna o maligna (tabla 2).
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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA HIPERBILIRRUBINEMIA
El enfoque inicial en el diagnóstico de la hiperbilirrubinemia
se basa en la anamnesis y la exploración física. Entre otros
buscaremos datos que sugieran si se trata de una enfermedad aguda o crónica,
antecedentes epidemiológicos o familiares, datos clínicos que
sugieran la existencia de una hepatopatía crónica, patología
infecciosa o una neoplasia.
Estudios de laboratorio
La hiperbilirrubinemia aislada, sin alteración de las
demás pruebas de función hepática es típica de
la enfermedad hemolítica, eritropoyesis ineficaz o alteraciones aisladas
del metabolismo de la bilirrubina. Elevaciones importantes de las concentraciones
séricas de transaminasas son típicas de hepatitis aguda tóxica
o vírica o de la obstrucción biliar litiásica (en esta
última, con un descenso rápido). En los pacientes con colestasis
se producen alteraciones características (tabla 3).
La anemia sugiere hemólisis, eritropoyesis ineficaz,
neoplasia, infecciones crónicas o cirrosis. La elevación de
la láctico-deshidrogenasa (LDH), el descenso de la haptoglobina y la
presencia de hemosiderinuria orientan hacia una hemólisis. Una anemia
asociada a una disminución del recuento reticulocitario debe hacer
pensar en una eritropoyesis ineficaz. Es frecuente encontrar trombocitopenia
o pancitopenia leve en el hiperesplenismo que acompaña a la cirrosis.
La leucocitosis con neutrofilia debe hacer pensar en hepatitis alcohólica,
colangitis, hepatitis tóxica, leptospirosis y, en ocasiones, en enfermedades
neoplásicas. Puede encontrarse eosinofilia en las enfermedades parasitarias
o de origen farmacológico y en los linfomas.La realización de
otros estudios de laboratorio, como serologías virales, autoanticuerpos
o marcadores tumorales debe basarse en la sospecha diagnóstica.
Ecografía abdominal (2)
La ecografía suele ser la primera exploración
a realizar en el diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia,
porque es rápida, segura, efectiva, barata y transportable. Aprecia
la dilatación de la vía biliar en más del 95% de los
casos de colestasis obstructiva extrahepática, detecta el lugar de
obstrucción en el 80% de los casos y su causa en el 40%. Permite descubrir
cálculos biliares y puede sugerir la presencia de hepatitis crónica
o cirrosis o detectar metástasis u otras lesiones focales. Sin embargo,
no detecta dilatación de la vía biliar en la tercera parte de
los casos de obstrucción biliar litiásica si ésta es
incompleta, si la exploración se realiza muy precozmente o en pacientes
con colangitis esclerosante o cirróticos. En pacientes colecistectomizados
puede apreciarse una dilatación de la vía biliar en ausencia
de enfermedad. En individuos obesos o con íleo, la ecografía
ofrece imágenes de peor calidad.
Tomografía computarizada (TC) (3)
La TC descubre la dilatación biliar en más del
95% de los casos. Es superior a la ecografía para localizar la obstrucción
y su causa, sobre todo en caso de lesiones pancreáticas, pero es menos
sensible que la ecografía para la detección de litiasis, porque
sólo detecta las litiasis cálcicas. Cuando se sospecha una obstrucción
biliar, puede ser preferible la TC a la ecografía porque localiza mejor
el nivel y la causa de la obstrucción. Sus principales desventajas
son que emite radiaciones ionizantes y la posibilidad de nefrotoxicidad e
hipersensibilidad por el contraste intravenoso.
Colangiopancreatografía por resonancia magnética
(RM) (4)
Es más sensible que la TC en el diagnóstico del
nivel y la causa de la obstrucción biliar, sobre todo para litiasis
biliar y lesiones benignas pancreáticas. Tiene una sensibilidad del
98% para detectar una estenosis de la vía biliar y del 96% para identificar
el nivel de la obstrucción y del 85% para diferenciar entre estenosis
benignas y malignas (5). Es capaz de detectar litiasis de hasta 2 mm de diámetro,
incluso en ausencia de dilatación de la vía biliar. Además,
evita el uso de radiaciones ionizantes y de contraste iodado intravenoso.
Pueden obtenerse imágenes falsamente sugestivas de litiasis en caso
de aerobilia, tumores intraductales, hemobilia o clips o prótesis próximos
a la vía biliar. Sus principales inconvenientes son el precio, el requerimiento
de mayor tiempo de exploración y la mala tolerancia en pacientes con
claustrofobia. No puede utilizarse en pacientes con marcapasos, desfibriladores
o con ciertos tipos de cuerpos extraños metálicos.
Ecoendoscopia (6-8)
Esta técnica combina la visión endoscópica
directa con la ecografía. Su sensibilidad en el diagnóstico
de las obstrucciones biliares litiásicas o tumorales es superior a
la del TC y comparable a de la colangiografía por RM. Es especialmente
útil en el caso de que se sospeche un cáncer de páncreas,
ya que permite valorar la extensión local de la enfermedad (presencia
de adenopatías, y valoración de la infiltración vascular)
mejor que el TC y permite la punción de la lesión y de adenopatías
para la confirmación citológica del diagnóstico, con
una baja incidencia de complicaciones.
Gammagrafía con HIDA
Tiene un escaso papel en el estudio de la hiperbilirrubinemia,
poque es más cara que la ecografía, ofrece peor resolución
anatómica y tiene poca sensibilidad si la bilirrubinemia es superior
a 10 mg/dL. Actualmente, su uso se limita a las colecistitis agudas, donde
puede mostrar la obstrucción del conducto cístico, a la detección
de fugas biliares postoperatorias o postraumáticas, a la evaluación
de la ictericia neonatal (para descartar la atresia biliar) y al diagnóstico
de la ictericia obstructiva extrahepática no asociada a dilatación
de la vía biliar.
Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
(CPRE) (8)
Tiene un 95% de sensibilidad y especificidad en el diagnóstico
de la obstrucción biliar, permite detectar el lugar y la naturaleza
de la obstrucción en el 90% de los casos y puede ser terapéutica
(papilotomía, extracción de cálculos, colocación
de drenajes biliares). Su inconveniente es su invasividad.
Colangiografía transparietohepática (CTPH)
Es equiparable a la CPRE en cuanto a eficacia diagnóstica. Permite
realizar un drenaje biliar externo, por lo que es preferible a ésta
en las lesiones obstructivas altas. Depende menos que la CPRE del examinador,
aunque sí de la presencia de dilatación de la vía biliar.
La ascitis o la coagulopatía importantes y la hidatidosis hepática
son contraindicaciones para la CPTH.
Otras exploraciones
La biopsia hepática es útil si se sospecha una
enfermedad hepatocelular difusa o colestasis intrahepática de etiología
no clara o en las hepatopatías por fármacos. Antes de realizar
una biopsia hepática debe descartarse una obstrucción biliar
extrahepática, porque supone un riesgo de peritonitis biliar. Si se
detecta una masa hepática o pancreática, puede estar indicado
su estudio por medio de punción con aguja fina realizada con control
ecográfico o de TC. La laparotomía únicamente se indica
para realizar un tratamiento previamente diseñado. La laparoscopia
ha sido casi completamente sustituida por las técnicas de imagen.
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ALGORITMO DIAGNOSTICO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA
(figura 1)
La evaluación inicial debe incluir una anamnesis, una
exploración física completa, estudios de laboratorio generales
y habitualmente una ecografía abdominal. A partir de estos datos se
estudiarán de forma distinta los pacientes con hiperbilirrubinemia
aislada o asociada a datos sugestivos de hepatopatía.
Una hiperbilirrubinemia conjugada aislada se encuentra en los
síndromes de Rotor o de Dubin-Johnson. En los pacientes con hiperbilirrubinemia
no conjugada debe valorarse la posibilidad de una hemólisis o de una
diseritropoyesis. Si se descartan la hemólisis, la diseritropoyesis
y la toxicidad farmacológica, el diagnóstico se limita al síndrome
de Gilbert y al síndrome de Crigler-Najjar, más raro y propio
de la infancia.
En los pacientes con datos sugestivos de enfermedad hepatocelular,
suelen requerirse otros datos de laboratorio para esclarecer la naturaleza
de la hepatopatía. Si la clínica o el hallazgo de una lesión
focal en la ecografía abdominal hacen sospechar una enfermedad neoplásica,
debe realizarse una TC abdominal y toma de material para estudio anatomopatológico,
orientada por ecografía o TC. Si no se objetiva una lesión focal,
una vez retirada la medicación potencialmente hepatotóxica,
se ha de efectuar una biopsia hepática en los casos con evolución
crónica o atípica. En general, no es necesario realizar biopsia
hepática en la enfermedad hepatocelular aguda que evoluciona favorablemente.
Ante un cuadro de colestasis debe valorarse la presencia o
la ausencia de dilatación de la vía biliar por medio de ecografía
y/o TC. Si existe dilatación de la vía biliar, se realizarán
ecoendoscopia o colangiografía por RM en función de la sospecha
diagnóstica y los medios disponibles. Si se sospecha patología
tumoral, la ecoendoscopia permite un estadiaje local de la enfermedad tumoral
y la punción de la lesión para su diagnóstico anatomopatológico.
Si se sospecha patología litiásica, la colangiografía
por RM puede confirmarla de forma no invasiva. Las técnicas invasivas
(CPRE o CPTH) quedan reservadas para los casos en que permitan realizar un
tratamiento de la obstrucción biliar (papilotomía, extracción
de cálculos, colocación de prótesis o drenajes biliares).
Algunos autores recomiendan realizar una CPRE cuando la probabilidad de coledocolitiasis
sea alta y reservarla como procedimiento puramente terapéutico (después
de la colangiografía por RM) si la sospecha de coledocolitiasis es
menor (8). Sin embargo, otros autores recomiendan realizar una colangiografía
por RM como exploración de primera línea en patología
bilio-pancreática.
Si no existe dilatación de la vía biliar, puede
realizarse una biopsia hepática o adoptar una actitud expectante en
función de la situación clínica y de los resultados de
los estudios de laboratorio.
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BIBLIOGRAFÍA
1. Herrero JI, Prieto J. Metabolismo de las hiperbilirrubinemias
y sus trastornos. En Berenguer J (Ed); Gastroenterología y Hepatología
3ª edición. Harcourt, Madrid 2002: 585-90.
2. Cronan JJ. US diagnosis of choledocolithiasis: a reappraisal. Radiology
1986;161:133-4.
3. Mitchell SE, Clark RA. A comparison of computed tomography and sonography
in choledeocolithiasis. American Journal of Roentgenology 1984; 142: 729-33.
4. Barish MA, Yucel EK, Ferrucci JT. Magnetic Resonance Cholangiopancreatography.
New England Journal of Medicine 1999; 341: 258-64.
5. Romagnuolo J, Bardou M, Rahme E, Joseph L, Reinhold C. Magnetic Resonance
Cholangiopancreatography: a meta-analysis of test performance in suspected
biliary disease. Annals of Internal Medicine 2003; 139: 547-57.
6. Fernandez-Esparrach G, Gines A, Pellise M, Bordas JM. Papel de la ultrasonografía
endoscópica en el estudio de las colestasis extrahepáticas.
Gastroenterología y Hepatología 2002;25:633-8.
7. Soria MT, Sole M, Pellise M, Bordas JM, Gines A. Ultrasonografía
endoscópica intervensionista diagnóstica y terapéutica.
Gastroenterología y Hepatología 2002;25:467-74.
8. Brugge WR, Van Dam J. Pancreatic and biliary endoscopy. New England Journal
of Medicine 1999;341:1808-16.
9. Calvo MM, Bujanda L, Calderon A, Heras I, Cabriada JL. Role of Magnetic
Resonance Cholangiography in patients with suspected choledocolithiasis. Mayo
Clinic Proceedings 2002;77:422-8.
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Tabla 1. Diferencias de laboratorio entre
hiperbilirrubinemia hepatocelular y colestásica.
| |
Hepatocelular |
Colestásica |
| Bilirrubina |
Conjugada
y no conjugada |
Conjugada |
| Enzimas
hepáticos |
Transaminasas |
Fosfatasa
alcalina y GGTP |
| Coagulación |
No
mejora con vitamina K |
Mejora
con vitamina K
(subir T protrombina) |
| Colesterol |
subir |
bajar |
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Tabla 2. Causas de hiperbilirrubinemia
obstructiva extrahepática.
1. Causas benignas
· Coledocolitiasis
· Colecistitis aguda
· Pancreatitis aguda
· Pancreatitis crónica
· Estenosis biliar post-quirúrgica
· Colangitis esclerosante primaria
· Atresia biliar
· Quiste coledociano
· Perforación espontánea de vía biliar
· Parasitosis (hidatidosis, Ascaris, Fasciola)
· Tumores benignos de la vía biliar
· Enfermedades intestinales (ulcus, divertículo, enfermedad
de Crohn).
2. Causas malignas
· Adenocarcinoma de páncreas (la más
frecuente)
· Colangiocarcinoma
· Carcinoma de vesícula
· Linfomas
· Tumores metastásicos
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Tabla 3. Comparación de las distintas
técnicas no invasivas en el estudio de la hiperbilirrubinemia.
| |
Ecografía |
TC |
Colangio-RM
|
Ecoendoscopia |
| Precio |
€ |
€€ |
€€€
|
€€€ |
| Sensibilidad |
+ |
++ |
+++ |
+++ |
| Limitaciones |
Obesidad
Colecistectomía
Cirrosis
Colangitis esclerosante |
Radiación
Contraste intravenoso |
Precio
Disponibilidad
Tiempo
Apnea |
Precio
Disponibilidad |
| Indicaciones |
Primera
evaluación |
Primera
evaluación en
sospecha de
obstrucción biliar?
Segunda evaluación |
Sospecha
de colelitasis media o baja |
Sospecha
de
neoplasia de
páncreas
(estadiaje + diagnóstico) |
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Figura 1. Algoritmo diagnóstico
de la hiperbilirrubinemia.
Para
ver la imagen pinché aquí
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