Panel de Expertos Octubre 2003
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B
Maria Buti.
Servicio de Hepatología- Medicina Interna
Hospital General Universitario Valle de Hebrón.
Barcelona.
Dirección. Dra
Maria Buti
Servicio de Hepatología
Hospital General Universitario Valle Hebrón
Paseo Valle Hebrón 117.
Barcelona 08035
e-mail:mbuti@vhebron.net
Introducción.
La hepatitis crónica B representa un problema de salud
publica importante. En el mundo se estima que existen 400 millones de personas
infectadas por el virus de la hepatitis B (VHB) y en España, la hepatitis
B es la tercera causa de enfermedad hepática crónica después
de la hepatitis C y el alcohol (1).
La hepatitis crónica B cursa de forma asintomática
hasta fases avanzadas de la enfermedad. Aproximadamente entre un 15% y 40%
de los pacientes infectados por el VHB van a desarrollar complicaciones importantes
a lo largo de la vida en forma de ascitis, hemorragia digestiva, encefalopatía
hepática y/o hepatocarcinoma.
En la actualidad, la hepatitis B es una enfermedad prevenible
y tratable. Desde hace años existe una vacuna específica frente
a la hepatitis B que ofrece protección duradera en más del 90%
de los casos. Distintos países, especialmente aquellos con elevada
prevalencia de infección por VHB tienen programas de inmunización
universal para los recién nacidos ó adolescentes y es de esperar
que en un futuro los casos nuevos de infección por VHB desaparezcan
y la hepatitis B termine extinguiéndose. La hepatitis B es también
una enfermedad tratable y en el momento actual disponemos de nuevos fármacos
como los análogos de los nucleósidos y de los nucleótidos
de administración oral que han revolucionado el tratamiento de esta
enfermedad (1-4).
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Indicaciones de tratamiento.
Existe unanimidad en tratar a los pacientes con hepatitis crónica
B con valores de transaminasas elevadas y replicación viral activa.
La replicación viral se define por niveles de DNA-VHB superiores a
100.000 copias/ml y se requiere para tratar a estos pacientes que en dos determinaciones
sucesivas las concentraciones de DNA-VHB sean superiores a estos valores.
La población de sujetos infectados por VHB no es homogénea
y pueden identificarse dos grupos diferentes: los pacientes con antigeno “e”
de la hepatitis (HBeAg) positivo y los pacientes con HBeAg negativo ó
con anticuerpos frente al antigeno “e” (anti-HBe). Los pacientes
con HBeAg positivo son en general jóvenes, poseen niveles elevados
de viremia y lesiones de hepatitis crónica leve o moderada, mientras
que los pacientes HBeAg negativo ó anti-HBe positivo suelen ser de
mayor edad, presentan niveles fluctuantes de transaminasas y del DNA-VHB y
lesiones hepáticas más avanzadas (4). Antes de seleccionar a
los pacientes para tratar es importante catalogarlos dentro de uno de estos
grupos porque la respuesta terapéutica se define por criterios distintos.
Asimismo es necesario examinar la presencia de otros virus capaces de producir
hepatitis de transmisión por vía parenteral como el virus de
la hepatitis C, el virus de la hepatitis Delta y el virus de la inmunodeficiencia
humana.
El objetivo del tratamiento de la hepatitis crónica
B es erradicar la infección viral. Sin embargo, este objetivo es difícilmente
alcanzable y en la práctica clínica, y en consecuencia el principal
objetivo es suprimir la replicación viral a niveles indetectables ó
lo más bajos posibles durante períodos prolongados de tiempo
(4). La supresión de la replicación viral se acompaña
de mejoría de la inflamación y la fibrosis hepática y
evita la progresión de la enfermedad.
En los pacientes HBeAg positivo, la respuesta al tratamiento
se define por la normalización de los valores de transaminasas, la
negativización del DNA-VHB, la pérdida del HBeAg y la aparición
de anticuerpos anti-HBe. La seroconversión a antiHBe es un objetivo
primordial, ya que al conseguirse puede pararse el tratamiento con una alta
probabilidad de obtener una seroconversión estable. Raramente, se consigue
el aclaramiento del HBsAg.
En los pacientes HBeAg negativo, el objetivo primordial es
la negativización del DNA-VHB y la normalización de las transaminasas.
Por lo tanto, la cuantificación del DNA-VHB se ha convertido en el
parámetro más importante para iniciar el tratamiento y valorar
la respuesta al mismo (4).
Existen distintas pruebas de laboratorio para cuantificar los
niveles de DNA-VHB con un nivel de sensibilidad diferente y con resultados
expresados en distintas unidades, por lo que es muy importante su estandarización.
Utilizando estas técnicas de reacción en cadena de la polimerasa
(PCR), en muchos pacientes con respuesta al tratamiento, es decir con seroconversión
a anti-HBe, pueden detectase valores bajos de DNA-VHB y de cccDNA, que representan
pequeñas cantidades de virus residual, y podrían ser una fuente
potencial de reactivación de la infección al parar el tratamiento.
Los estudios históricos de tratamiento, especialmente con interferones
y lamivudina evaluaban la respuesta al mismo mediante ensayos de hibridación
molecular para determinar el DNA-VHB. Sin embargo, la disponibilidad de pruebas
más sensibles de PCR para cuantificar los niveles de DNA-VHB ha permitido
detectar viremia en muestras negativas por técnicas de hibridación
y, en la actualidad, para el óptimo manejo terapéutico de los
pacientes con hepatitis crónica B es imprescindible cuantificar los
niveles de DNA del VHB mediante PCR para medir la respuesta y detectar los
rebrotes asociados al desarrollo de resistencias virales al tratamiento. Existe
“consenso” de que deben tratarse a los pacientes con cargas virales
superiores a 100.000 copias/ml y definir la respuesta al tratamiento por la
detección de valores de DNA-VHB inferiores a 100.000 copias/ml durante
el tratamiento y como mínimo 6-12 meses después de finalizar
el tratamiento (4).
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Tratamientos
En la actualidad existen tres fármacos para la hepatitis
crónica B: los interferones, la lamivudina y el adefovir divipoxil.
El objetivo del tratamiento de la hepatitis crónica B es erradicar
la infección por VHB. Sin embargo, como ello es difícilmente
alcanzable en la práctica clínica, el principal objetivo se
basa en suprimir la replicación viral a niveles indetectables ó
lo más bajos posibles durante períodos prolongados de tiempo
La supresión de la replicación viral se acompaña de mejoría
de la inflamación y la fibrosis hepática y por lo tanto ausencia
de progresión de la enfermedad.
a) Pacientes HBeAg positivo con replicacion viral y transaminasas
elevadas
a1) Interferones
Durante años, los interferones han sido el único
tratamiento para la hepatitis crónica B. Estas sustancias poseen una
marcada actividad inmunomoduladora y efectos antivirales. Los meta-análisis
con interferones en pacientes con hepatitis crónica HBeAg positivo
han demostrado que estos agentes son capaces de producir la negativización
del HBeAg en el 30% de los casos tratados, mientras que espontáneamente
sólo ocurre en el 10% de los casos. La pérdida del HBeAg se
acompaña de la eliminación del HBsAg en el 5% de los pacientes
durante el primer año. Los estudios de seguimiento en los pacientes
respondedores demuestran que esta respuesta es duradera (2,4).
En la hepatitis crónica HBeAg positivo, los interferones
se administran por vía subcutánea a la dosis de 5 millones diarios
ó 10 millones 3 veces por semana durante 16-24 semanas. Los principales
inconvenientes de los interferones son la vía de administración
subcutánea y los efectos adversos, que son frecuentes y en ocasiones
limitan el tratamiento (4). La respuesta terapéutica más importante
se observa en pacientes con niveles elevados de transaminasas y bajas concentraciones
de DNA-VHB. En los pacientes con cirrosis hepática evolucionada ó
enfermedad hepática descompensada, el tratamiento suele estar contraindicado
y la respuesta es peor. No se han descrito mutaciones del VHB en relación
con el tratamiento. En la actualidad se están realizando estudios con
interferón pegilado, que tiene una vida media más prolongada
y permite su administración una vez a la semana. La negativización
del HBeAg ocurre en 26% de los tratados con interferón pegilado frente
al 12% con el interferón estándar. Estos resultados, que deben
confirmarse en otros estudios, indican la superioridad del interferón
pegilado frente al interferón estándar en los pacientes con
hepatitis crónica B.
a2) Lamivudina
La lamivudina fue el primer antiviral de administración
oral aprobado para el tratamiento de la hepatitis B y ha tenido una amplia
difusión y aceptación para el tratamiento de esta enfermedad.
Es un análogo del nucleósido, la (-)-2’,3’-didesoxi-3’-tiacitidina,
y posee una potente actividad frente al VHB inhibiendo la síntesis
del ADN vírico. Los estudios con lamivudina (100 mg al día)
en pacientes HBeAg positivos demostraron una tasa de seroconversión
a anti-HBe del 16-18% comparado con el 6% del grupo control (3,5). La respuesta
virológica se asocia a una mejoría de la actividad necro-inflamatoria
y de la fibrosis hepática, a una reducción de la progresión
a cirrosis, y a la normalización de los valores de las transaminasas.
La lamivudina es eficaz en los pacientes que no han respondido previamente
al interferón, con una respuesta similar a los que no han sido tratados.
Globalmente, la lamivudina produce una inhibición más rápida
e intensa que la observada con interferón y en los estudios comparativos
de lamivudina e interferón, los resultados entre ambos fármacos
son similares si se utilizan durante menos de un año (4).
La tasa acumulativa de seroconversión a anti-HBe es
mayor en los pacientes con valores basales elevados de transaminasas, y aumenta
hasta el 50% cuando el tratamiento con lamivudina se prolonga hasta después
de 5 años (5-6).
El perfil de seguridad de la lamivudina es excelente, similar
al placebo y ello permite su uso en pacientes con enfermedad hepática
avanzada y en cirrosis descompensada. El principal inconveniente de este fármaco
es el desarrollo de variantes del VHB resistentes a la lamivudina. Estas variantes
se producen en el gen P, que codifica la polimerasa del VHB, en el motivo
YMDD de esta región. Las variantes YMDD se multiplican con una eficiencia
inferior que la cepa salvaje del VHB y empiezan a detectarse a los 9 meses
de tratamiento. Al año del tratamiento, se observan en el 14-32% de
los pacientes y se incrementan hasta más del 50% de los pacientes a
los 3 años. La irrupción de estas cepas se acompaña de
un incremento en los valores de transaminasas y de la reaparición del
ADN de VHB, y su aparición se correlaciona directamente con las concentraciones
séricas basales de DNA-VHB, los valores de las transaminasas y un elevado
índice de masa corporal. La mayoría de los pacientes infectados
por cepas VHB que presentan mutaciones en la región YMDD están
asintomáticos aunque las consecuencias a largo plazo todavía
son desconocidas. De forma excepcional se han descrito complicaciones en forma
de descompensación de la enfermedad hepática que suelen ocurrir
en pacientes con enfermedad avanzada (7-8).
a3) Adefovir dipivoxil
El adefovir dipivoxil, la prodroga del adefovir, es un análogo
de los nucleótidos que se administra por vía oral, y que ha
sido aprobado recientemente para el tratamiento de la hepatitis crónica
B. Actúa inhibiendo la transcriptasa inversa del VHB, la DNA polimerasa
del VHB, y se incorpora al DNA-VHB interrumpiendo la formación de la
cadena del DNA. En los pacientes HBeAg positivo, la administración
de 10 mg de adefovir durante un año consigue disminuir el índice
de actividad inflamatoria hepática en el 53% de los casos, la pérdida
del HBeAg en el 24% de los casos y la seroconversión a anti-HBe en
el 12% de los casos (9). No existen todavía estudios publicados con
tratamiento prolongado aunque los resultados preliminares sugieren un incremento
en la respuesta al prolongar el tratamiento, al igual que ocurre con la lamivudina.
El adefovir es un fármaco especialmente útil
en los pacientes con resistencia a la lamivudina, consiguiendo suprimir la
replicación viral, normalizar las transaminasas y mejorar la histología
hepática. En estos pacientes la administración de adefovir es
suficiente para inhibir la replicación viral y no se benefician de
continuar el tratamiento con lamivudina (10). El perfil de seguridad del adefovir
es excelente, solamente debe vigilarse los niveles de creatinina y ajustar
las dosis de acuerdo con la función renal. Las posibilidades de desarrollar
resistencias al adefovir son inferiores a la lamivudina, y se han detectado
en el 2% de los pacientes tratados con adefovir durante 2 años. Las
variantes resistentes al adefovir (mutaciones N236T) son sensibles a la lamivudina.
La experiencia con adefovir es todavía limitada, la
mayoría de los tratamientos se han realizado a 2 años y la durabilidad
de la respuesta una vez finalizado el tratamiento no está todavía
bien documentada aunque probablemente sea similar a la observada con lamivudina
b) Pacientes anti-HBe positivo con replicación viral y transaminasas
elevadas.
En los pacientes anti-HBe positivo la experiencia terapéutica
es menor, ya que hay escasez de estudios y con menor número de pacientes.
Además en este tipo de pacientes la valoración de la respuesta
al tratamiento es más difícil, debe hacerse mediante determinaciones
de DNA-VHB y las técnicas que miden los niveles de viremia no están
bien estandarizadas y han ido cambiando a lo largo del tiempo, lo que hace
que los resultados de distintos estudios sean de difícil comparación.
Por si fuera poco, característicamente los pacientes HBeAg negativos
con replicación viral presentan niveles fluctuantes de transaminasas
y del DNA VHB, siendo posible la existencia de períodos largos de normalización
de las transaminasas y negativización del DNA VHB, que pueden sugerir
falsamente una curación de la enfermedad (4). El número de estudios
aleatorizados es escaso, y sólo en los últimos años,
con la aparición de los análogos de los nucleósidos y
nucleótidos han aparecido series amplias de pacientes anti-HBe positivos
tratados con lamivudina ó adefovir.
b1) Interferones
En la hepatitis crónica anti-HBe positivo, los interferones
proporcionan una buena respuesta durante el tratamiento de alrededor del 60%.
Sin embargo la respuesta mantenida, una vez finalizado el tratamiento, es
más baja, del 20%. Se ha observado que se precisan periodos de tratamiento
más prolongado que en los pacientes HBeAg positivo por lo que el tiempo
de tratamiento recomendado es de un mínimo de 12 meses y las dosis
entre 6 y 9 millones, tres veces por semana, dosis también más
elevadas que las utilizadas en los pacientes HBeAg positivo. Por lo tanto,
los pacientes HBeAg negativos presentan una buena respuesta durante el tratamiento
y un gran número de recaídas al discontinuar el mismo (4). El
principal problema de los interferones en estos pacientes está relacionado
con la larga duración del tratamiento, que dificulta su cumplimiento,
debido a los efectos secundarios. La experiencia con interferón pegilado
en pacientes anti-HBe positivo es escasa y todavía no existen estudios
publicados.
B2) Lamivudina
En los pacientes anti-HBe positivo, la experiencia con lamivudina
es amplia. Existen distintos estudios utilizando lamivudina durante uno ó
dos años. En los estudios con lamivudina durante 1 año, la dosis
que se administra es de 100 mg al día, la misma que en los pacientes
HBeAg positivo. La respuesta al tratamiento es buena, ya que alrededor del
65% de los pacientes tratados con lamivudina durante un año negativizan
el DNA -VHB y normalizan los valores de transaminasas (12). Sin embargo, al
interrumpir el tratamiento, la respuesta únicamente se mantiene en
el 12-14% de los casos. Existen estudios con lamivudina durante 2 ó
3 años que demuestran una buena respuesta inicial durante el primer
año y posteriormente una pérdida de la respuesta a medida que
se prolonga el tratamiento debido a la aparición de mutantes resistentes
a la lamivudina, disminuyendo la respuesta a los 3 años hasta el 40%.
La prolongación del tratamiento es segura, no se asocia a efectos adversos,
la tolerancia es excelente sin embargo el desarrollo de resistencias a la
lamivudina es la mayor limitación en el tratamiento de los sujetos
anti-HBe positivo.
b3) Adefovir
Existe un único estudio con adefovir en pacientes anti-HBe
positivo. Es un estudio aleatorizado y multicéntrico que incluye 185
pacientes antiHBe positivos que reciben tratamiento con adefovir, 10 mg al
día durante un año, ó placebo. Tras un año de
tratamiento, el 72% de los pacientes tratados normalizan las transaminasas,
frente al 25% de los no tratados, y el DNA VHB se negativiza en el 51% de
los pacientes tratados con adefovir vs, el 6% de los casos control. Además,
el adefovir durante 1 año produce una mejoría de la histología
hepática en el 64% de los pacientes tratados frente al 33% de los casos
placebo (12). Los resultados preliminares de la prolongación del tratamiento
con adefovir a dos años en pacientes anti HBe positivo son muy esperanzadores.
La tasa de respuesta continua siendo muy elevada del 65%, la tolerancia es
excelente y no se han descrito nuevos efectos adversos por lo que de confirmarse
estos resultados el tratamiento con adefovir seria la mejor opción
terapéutica para estos pacientes.
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Conclusión
En este momento una de las aproximaciones más interesantes
para el tratamiento de la hepatitis crónica B es la combinación
de varios fármacos. Se están realizando estudios combinando
interferón pegilado y lamivudina ó adefovir y lamivudina con
resultados prometedores. En conclusión, en la actualidad existen tres
fármacos aprobados como monoterapia para el tratamiento inicial de
la hepatitis crónica B y varios en fase de investigación. La
elección entre los distintos fármacos, en ocasiones, no es fácil
lo que obliga a individualizar el tratamiento en cada paciente teniendo en
cuenta las ventajas e inconvenientes de cada uno de estos fármacos.
Un aspecto que también debe considerase, especialmente en los países
donde la infección por VHB es muy prevalente, es el coste económico
de los distintos tratamientos.
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Referencias.
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