Panel de Expertos Julio 2001
HEPATOTOXICIDAD POR FÁRMACOS
Raúl J. Andrade Bellido, Mª
Isabel Lucena González, Raquel Camargo Camero y Elena García
Ruiz.
Unidad de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario "Virgen de la Victoria"
Facultad de Medicina. Málaga.
Importancia de la hepatotoxicidad por
fármacos
El hígado, estratégicamente localizado entre
la circulación portal y la sistémica, está predispuesto
a fenómenos de toxicidad química, a causa de que participa en
la biotransformación de todas las sustancias liposolubles, que atraviesan
la membrana lipídica del enterocito, como paso previo imprescindible
para su eliminación por el riñón o por el sistema biliar.
Sí bien, el diagnóstico de hepatotoxicidad es menos frecuente
que el de otras enfermedades que afectan al hígado, éste está
potencialmente relacionado con una amplísima variedad de agentes medicinales
(más de 1100 hasta el momento actual) (1). El número de hepatotoxinas
potenciales se incrementa si se incluyen las drogas de abuso o los remedios
de herboristería.
Por sorprendente que pueda resultar, sin embargo, la implicación
de agentes farmacológicos en la producción de daño hepático
ha sido infravalorada o simplemente ignorada hasta el último cuarto
del siglo XX. Así, fármacos como el ácido acetil salicílico,
la quinidina o la papaverina han sido utilizados durante decenios sin que
se advirtiese su potencial hepatotóxico. La implantación de
agencias estatales de farmacovigilancia, encargadas, entre otras funciones,
de registrar las posibles reacciones adversas asociadas al consumo de fármacos,
de efectuar cálculos de los riesgos y de diseminar esta información
entre los clínicos, ha supuesto un indudable avance en la toma de conciencia
del problema y la oportuna adopción, en numerosas ocasiones, de medidas
reguladoras (restricciones de indicación y retirada del mercado del
medicamento responsable), pero la información epidemiológica
sobre la hepatotoxicidad continúa siendo escasa e imprecisa, proviniendo
usualmente de publicaciones de casos aislados o en series y de revisiones
de la literatura, además de, puntualmente, de algunos programas específicos
de vigilancia poscomercialización o de la monitorización de
poblaciones específicas (2). Si a ello se suma la carencia de marcadores
específicos de hepatotoxicidad, que permitan un diagnóstico
etiológico de certeza, se explica que muchas incidencias pasen desapercibidas,
estimándose que la identificación no supera el 10 % de las reales.
No obstante, la incidencia de hepatotoxicidad parece estar creciendo como
consecuencia de la exposición a nuevos agentes (3).
Se ha calculado que la enfermedad hepática de origen
tóxico supone entre 1/600 a 1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios;
aproximadamente un 3 % de las hospitalizaciones son por ictericia, un 10 %
por hepatitis agudas ictéricas y entre un 15-25 % de los casos por
insuficiencia hepática fulminante (4).
La frecuencia asociada de hepatotoxicidad varía extraordinariamente
entre los agentes medicinales, oscilando entre aproximadamente 1 caso por
cada 100 sujetos expuestos a isoniazida a 1 por millón entre los que
reciben penicilina natural (5). Las estimaciones sitúan el riesgo de
hepatotoxicidad, para la mayoría de las moléculas en uso, entre
1/10.000 a 1/100.000 sujetos expuestos. No obstante, el riesgo exacto de toxicidad
hepática por medicamentos es desconocido, ya que, aunque pueda calcularse
con relativa precisión el número de casos de daño hepático
(numerador), no es posible determinar el total de sujetos expuestos (denominador),
pudiéndose cuantificar únicamente el número de prescripciones
(6). Ciertos grupos farmacológicos, como los antibióticos, los
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los anticonvulsivantes o los antineoplásicos,
se incriminan con mayor frecuencia que otros en las reacciones hepatotóxicas.
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Mecanismos de hepatotoxicidad
Las sustancias que pueden dañar el hígado y
que lo hacen por un mecanismo de toxicidad directa, en la mayoría de
los individuos expuestos y en diversas especies animales, reciben el nombre
de hepatotoxinas intrínsecas. Aquellas otras, cuyo potencial tóxico
depende de factores propios del huésped (susceptibilidad individual)
y, por tanto, sólo lesionan el hígado de muy pocos sujetos entre
los que las reciben, de manera impredecible y sin relación con la dosis,
son denominadas hepatotoxinas idiosincrásicas. En los fármacos
comercializados la mayoría de las hapatotoxinas se encuadra en este
último grupo.
La patogenia de la toxicidad hepática en los sujetos
susceptibles continúa siendo un enigma; evidencias indirectas sustentan
la hipótesis más aceptada, que es la generación de metabolitos
reactivos durante las reacciones de biotransformación hepática
de fase I, que tienen lugar merced al concurso del citocromo P-450 (CYP),
un conjunto de enzimas microsomales bajo control genético. La ausencia
de un determinado CYP o, lo que sería más frecuente, la presencia
de polimorfismo en uno o en varios CYP determinaría, bien la inactivación
del compuesto original (tóxico), o bien la formación de metabolitos
aberrantes (idisosincrasia metabólica). El resultado de este proceso
es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electrofílicos
que deplecionan el glutatión de las células, se unen covalentemente
a proteínas, lípidos o ácidos nucleicos o inducen peroxidación
lipídica. Un nexo final de daño celular, común de estas
vías, parece ser un aumento sostenido en la concentración intracelular
de Ca++ (7). A la necrosis hepatocelular resultante pueden contribuir los
mediadores inflamatorios, liberados por las células no parenquimatosas,
que también actuarían estimulando la apoptosis. Este último
mecanismo puede verse favorecido por cambios en el estado de óxido-reducción
de la célula hepática. Así, la expresión aumentada
de CYP 2E1, una enzima prooxidante, inducida en situaciones de consumo crónico
de alcohol o en la esteatohepatitis no alcohólica, sensibiliza a los
hepatocitos a la toxicidad del TNF-a (8). Ambas situaciones son muy prevalentes
en la población general y establecería una relación entre
la predisposición genética y los factores ambientales en la
génesis de la hepatotoxicidad idisosincrásica.
En una minoría de casos el metabolito reactivo, presumiblemente,
forma aductos con proteínas o con el propio enzima microsomal que lo
ha generado, comportándose como un neoantíageno y dando lugar
a una respuesta inmune, dirigida contra las células hepáticas
(idiosincrásica inmunoalérgica o por hipersensibilidad). En
raras ocasiones la hepatotoxicidad idiosincrásica sobreviene por un
fallo, genéticamente condicionado, en los sistemas enzimáticos
de detoxificación (reacciones de fase II) encargados de neutralizar
los metabolitos reactivos. Un ejemplo lo constituye la carencia demostrada
de epóxido hidrolasa, en los pacientes con hepatotoxicidad por difenilhidantoína,
que impediría detoxificar los epóxidos tóxicos del compuesto
producidos durante las reacciones de fase I (6).
Otros mecanismos de lesión hepática tóxica
derivados de la génesis de metabolitos reactivos y que dan lugar a
síndromes específicos, son la interrupción del flujo
biliar, originando colestasis, o la alteración del funcionalismo mitocondrial,
especialmente de la b-oxidación, cuya consecuencia es una esteatosis
microvesicular y una esteatohepatitis (5). Merece destacarse el hecho, que
añade una gran complejidad al fenómeno de la hepatotoxicidad,
de que un mismo fármaco puede dañar el hígado por diferentes
mecanismos. Además, se han identificado factores adquiridos que pueden
modular la hepatotoxicidad, incrementando usualmente su riesgo con algunos
fármacos.
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Expresión clínica
La expresión clínico-patológica de la
hepatotoxicidad es extraordinariamente variada, comprendiendo desde alteraciones
asintomáticas y reversibles en las enzimas hepáticas, hasta
necrosis hepática masiva e insuficiencia hepática fulminante
(2,3,5,6). El patrón de lesión depende del tipo celular preferentemente
afectado; si bien el hepatocito es la célula diana habitual y la hepatitis
aguda ictérica o anictérica la forma de presentación
más frecuente (90 % de los casos), cualquier célula parenquimatosa
o no parenquimatosa del hígado (del epitelio biliar, endoteliales,
estrelladas, etc.,) puede resultar dañada de forma aislada o en combinación.
El resultado es que la enfermedad hepática producida por medicamentos
puede expresarse simulando, virtualmente, todos los síndromes hepáticos
agudos y crónicos, incluso lesiones vasculares y neoplasias. Aunque
los medicamentos hepatotóxicos tienden a producir un patrón
constante de lesión (p. ej.: isoniazida - lesión hepatocelular
aguda; amoxicilina/ ácido clavulánico - hepatitis colestásica),
ocasionalmente se describen síndromes que pueden variar de un paciente
a otro para un determinado fármaco (nimesulida - hepatitis hepatocelular
o colestásica; carbamazepina - hepatitis hepatocelular, colangitis
y hepatitis granulomatosa). La expresión clínica más
común de hepatotoxicidad, en la que se encuentran involucradas cientos
de moléculas, son la hepatitis hepatocelular y las colestasis agudas.
Entre los agentes productores de lesión aguda de tipo hepatocelular,
cuya alteración biológica más frecuente es una marcada
elevación de AST y ALT con mínimos incrementos o normalidad
de g-GT y de fosfatasa alcalina, se encuentran las hepatotoxinas intrínsecas,
como el paracetamol, e idiosincrásicas, como la isoniazida, entre otras
muchas.
Otros agentes, característicamente vinculados a la producción
de colestasis aguda con necrosis hepatocelular asociada, caracterizada por
ictericia e incrementos marcados de g-GT y fosfatasa alcalina y sólo
moderados de transaminasas, son la clorpromazina y la amoxicilina/ácido
clavulánico. Tanto la lesión hepatocelular aguda como la colestasis
pueden producirse en una proporción de casos por un mecanismo de hipersensibilidad
(Tabla I). Una expresión menos frecuente, aunque grave, de la toxicidad
hepática por fármacos es la esteatosis microvesicular asociada
al uso de ciertos medicamentos, como el ácido acetil salicílico,
el ácido valproico, la tetraciclina, la amiodarona y diversos nucleósidos
análogos, especialmente la fialuridina y los antiretrovirales retrovir
y didanosina.
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Diagnóstico
En la era del diagnóstico molecular de numerosas enfermedades,
el proceso de establecimiento de causalidad entre un agente medicamentoso
y una reacción hepática continúa siendo todo un desafío.
Los síndromes hepáticos, inducidos por fármacos, no exhiben
características clínicas, analíticas o anatomopatológicas
específicas que permitan un diagnóstico de certeza, de tal modo
que dicho proceso se basa en la evidencia circunstancial de la exposición
a la hepatotoxina potencial y la exclusión de otras causas alternativas
de daño hepático (2,3,5,6). Es obligado efectuar una minuciosa
anamnesis que tenga en cuenta todos los productos de prescripción o
libre dispensación (incluyendo analgésicos, como el paracetamol,
o productos de herboristería), así como el uso de drogas de
abuso, consumidos en los meses previos. Debido a la potencial capacidad lesiva
hepática de una amplia gama de agentes terapéuticos y la frecuente
prescripción simultánea de varios medicamentos, es importante
identificar al más probablemente involucrado. Esta aproximación
puede hacerse prestando especial atención al fármaco tomado
más recientemente y mediante el conocimiento del tipo de lesión
hepática del paciente y su posible relación con la inducida,
en la literatura científica, por alguno de los agentes bajo sospecha.
La cronología de la relación entre la exposición
al agente(s) sospechoso y la reacción es de capital importancia. El
periodo de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparición
del síndrome hepático es variable, pero usualmente dura entre
1 semana y 3 meses. Un periodo mayor de 3 meses es menos frecuente, pero puede
darse con fármacos que producen hepatotoxicidad por un mecanismo metabólico
con acumulación gradual de metabolitos tóxicos (9). Los agentes
consumidos durante periodos mayores de una año sólo se podrán
culpar de la reacción hepatotóxica excepcionalmente. A la inversa,
un periodo de latencia muy corto (1 ó 2 días) es compatible
con dicha reacción siempre que el paciente haya sido "sensibilizado"
por una exposición previa al compuesto (hepatotoxicidad inmunoalérgica)
(10). En general, las reacciones hepatotóxicas acompañadas de
manifestaciones de hipersensibilidad (fiebre, exantema, eosinofilia) tienden
a aparecer entre 1 y 5 semanas después de la instauración del
tratamiento. Debe advertirse que con algunos fármacos (amoxicilina/ácido
clavulánico) el síndrome hepático puede debutar tras
varias semanas de la interrupción de un curso terapéutico (11,12).
De similar importancia, en el proceso de atribución
de causalidad, es la evolución del cuadro tras la supresión
del agente sospechoso. Al interrumpir el consumo del fármaco responsable
la regla es una rápida mejoría clínica y del perfil hepático.
Un descenso de, al menos, un 50 % en los niveles séricos de ALT, durante
los primeros 30 días (sobre todo si ocurre durante la primera semana)
tras la supresión, constituye una evidencia de peso a favor del fármaco.
Son excepciones notables: la progresión desde el inicio a insuficiencia
hepática fulminante o la evolución a la cronicidad; circunstancias
que impiden evaluar el efecto de la retirada. Hay que señalar, asimismo,
que eventualmente los síndromes hepatocelulares y colestásicos
pueden continuar progresando hasta 2 semanas después de la retirada
del agente, y que la colestasis tóxica tiene una resolución
habitualmente más lenta que la hepatocelular, prolongándose
durante semanas o meses, en algunos casos, y complicando así el establecimiento
de la causalidad. La adscripción de un síndrome hepático
a un medicamento es, aún más difícil de sustentar, en
los casos muy raros, en los que se producen elevaciones tardías de
las transaminasas tras una primera fase de mejoría, sin que haya ocurrido
una nueva exposición al fármaco (2).
El efecto de la reexposición al agente sospechoso es
un instrumento de evaluación de la causalidad muy concluyente, pero
rara vez está justificado por motivos éticos, ya que la reacción
hepática puede ser de mayor gravedad que el episodio inicial, particularmente
cuando éste se acompañó de manifestaciones de hipersensibilidad.
A la inversa, para los casos de hepatotoxicidad por mecanismo metabólico,
un corto periodo de exposición (unas pocas dosis) puede ser insuficiente
para generar una concentración crítica de metabolitos tóxicos,
dando lugar a "falsos negativos".
Las manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad son,
en general, inespecíficas y no constituyen una gran ayuda para el diagnóstico.
Sin embargo, las manifestaciones extrahepáticas tanto de hipersensibilidad
como de afectación de otros órganos, que se ven con ciertos
fármacos, aumentan la probabilidad de causalidad. Particularmente,
algunos fármacos, como la difenilhidantoína, la dapsona o el
alopurinol inducen un síndrome de seudomononucleosis infecciosa con
fiebre, adenopatías y linfocitos atípicos. Así, de este
modo, una mononucleosis seronegativa debería orientar hacia una causa
tóxica.
La biopsia hepática rara vez proporciona el diagnóstico
directo de hepatotoxicidad y, por tanto, no se debe indicar regularmente con
este propósito, especialmente si el papel causal del agente medicamentoso
es evidente por criterios cronológicos. Tiene, en cambio, justificación
practicarla si la etiología tóxica es dudosa y deben excluirse
causas alternativas, si el fármaco sospechoso no ha sido previamente
imputado en reacciones hepatotóxicas (para caracterizar el patrón
de lesión) y con fines pronósticos (evaluar la fibrosis residual)
(5). Los hallazgos histológicos que, aún sin ser específicos,
sugieren hepatotoxicidad son: necrosis de predominio centrolobulillar (área
de mayor actividad del CYP), esteatosis microvesicular, particularmente si
es zonal y asociada a necrosis, infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos,
granulomas y lesiones destructivas de los ductos biliares.
Un Grupo Internacional de Consenso sobre esta materia estableció
que la nomenclatura de las lesiones hepáticas tóxicas debería
ser, en el caso de practicarse una biopsia, la de los hallazgos histológicos.
En ausencia de esta información y basándose en criterios de
laboratorio, se clasificarían en (13): a) hepatocelular: incremento
aislado de ALT > 2N (límite superior de la normalidad) o R (actividad
de ALT/FA expresada en múltiplos del límite superior de la normalidad)
> 5; b) colestásica: incremento aislado de FA > de 2N o R <
2; c) mixta: ALT > 2N, incremento de FA y R > de 2, pero < 5. Dicha
clasificación, aunque no contempla otros tipos de reacciones hepatotóxicas
(granulomatosis, fibrosis, neoplasias), es útil desde el punto de vista
pronóstico, ya que permite identificar a los pacientes que requerirán
una vigilancia más estrecha.
En un intento de estimar, cuantitativamente, la probabilidad
de que un agente terapéutico esté involucrado en un cuadro hepático,
se han desarrollado varios instrumentos o algoritmos diagnósticos,
que puntúan positivamente, negativamente o de forma neutra, según
un baremo predeterminado, factores tales como la ausencia o la presencia de
factores de confusión, la relación temporal entre el consumo
del fármaco y la aparición de la hepatopatía, el efecto
de la supresión del tratamiento sobre el perfil hepático, el
efecto de la readministración del agente, la presencia de signos de
hipersensibilidad y el conocimiento de la reacción en la literatura.
La puntuación final obtenida clasifica el caso en altamente probable
o definitivo, probable, posible, improbable o excluido (14,15). La escala
de CIOMS ha demostrado ser más realista para la evaluación de
la causalidad en un análisis comparativo (16).
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Historia natural y pronóstico
La noción general es que el pronóstico de la
enfermedad hepática tóxica es bueno tras la supresión
del agente causal, con una gradual restitución de la función
hepática a la normalidad sin secuelas (2,3,5,6). Sin embargo, en la
única serie de pacientes, afectos de reacciones hepatotóxicas,
en la que se efectuó un seguimiento prolongado (media de 5 años),
un 25 % de los que habían sido diagnosticados de hepatitis aguda tóxica
presentaban elevación persistente de las transaminasas y algunos de
ellos lesiones residuales de fibrosis y ductopenia (17).
El pronóstico inmediato de las reacciones hepatotóxicas
depende de la extensión de la necrosis parenquimatosa. Las lesiones
hepáticas de carácter hepatocelular entrañan un peor
pronóstico que las colestásicas, particularmente si se acompañan
de ictericia (que traduce una extensa necrosis hepatocitaria) en cuyo caso
la mortalidad resultante global es de un 10 %-15 % (2,5). La esteatosis microvesicular
comporta, también, un riesgo importante de evolución fatal.
Un elevado porcentaje de estos casos de muerte se deben a una evolución
fulminante de la reacción hepatotóxica. Se ha determinado que
el factor primordial en dicha evolución desfavorable es la continuación
del tratamiento con el agente responsable una vez iniciada la ictericia (2).
El pronóstico de la insuficiencia hepática fulminante de origen
tóxico idiosincrásico (excluyendo el paracetamol) es malo, con
una mortalidad que se aproxima al 90 %, aunque con mayor frecuencia los pacientes
se benefician del transplante hepático. A la inversa, una evolución
fulminante es excepcional en la hepatitis colestásica, pero en un 1
% de los casos, la colestasis persiste a pesar de la retirada del agente,
debido una destrucción progresiva de los colangiocitos, resultando
en un síndrome similar a la cirrosis biliar primaria, denominado de
ductopenia. El mecanismo subyacente a esta particular evolución se
desconoce, aunque sugiere un fenómeno de autoinmunidad, dirigido contra
las células del epitelio biliar, tras el episodio inicial de inmunoalergia
(18).
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Tratamiento
La sobredosificación por paracetamol es el único
supuesto en el que se dispone de un antídoto específico - la
N-acetil cisteína -para prevenir la lesión hepática.
Para que sea eficaz la N-acetil cisteína debe administrarse pocas horas
después de la ingestión del medicamento (5).
El tratamiento de la enfermedad hepática tóxica
idiosincrásica es inespecífico, consistiendo en la rápida
retirada del agente y la aplicación de medidas sintomáticas
y de soporte. En la colestasis pueden utilizarse la resincolestiramina y los
suplementos parenterales de vitaminas liposolubles para el tratamiento del
prurito y el déficit de absorción de estos compuestos, respectivamente.
Pueden ensayarse los corticoides si la hepatotoxicidad aparece en el contexto
de un síndrome de hipersensibilidad, pero la validez de esta medida
no ha sido rigurosamente demostrada. De igual modo, el ácido ursodeoxicólico
ha sido utilizado con un aparente beneficio en los casos de ductopenia y colestasis
prolongada, pero la experiencia no puede superar la categoría de anecdótica.
En ambos supuestos el reducido número de casos, susceptibles de tratamiento,
junto con la ausencia de controles comparables impide extraer conclusiones
válidas (2,3,5,6).
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Prevención
Los estudios previos a la comercialización de un agente
terapéutico carecen de sensibilidad para identificar fenómenos
de toxicidad hepática por la escasez de pacientes involucrados, ya
que para detectar este fenómeno (con seguridad > 95 %) debe aplicarse
"la regla de 3"; es decir, que deberían tratarse 3 veces
más pacientes que la incidencia esperada (p. ej.: para una incidencia
1/1.000 es preciso tratar un mínimo de 3.000 pacientes) (18). De tal
modo que las reacciones hepatotóxicas idiosincrásicas comienzan
a detectarse típicamente meses o años tras la comercialización,
cuando decenas de miles de pacientes han sido expuestos al medicamento. Así,
es importante que los pacientes conozcan que la toxicidad hepática
es una complicación potencial de muchos tratamientos farmacológicos
y la trascendencia de suspenderlos inmediatamente ante cualquier signo clínico
relacionado. Los médicos deben desarrollar una actitud de cautela respecto
a la prescripción de fármacos, especialmente con los recién
introducidos en el mercado (Tabla II), y notificar cualquier posible reacción
hepatotóxica observada a los centros regionales de farmacovigilancia.
La identificación de varios casos de hepatotoxicidad, atribuida a un
fármaco, en un corto espacio de tiempo puede alertar a las autoridades
sanitarias, permitiendo disponer las oportunas medidas de regulación,
incluyendo, si fuera preciso, la retirada del mercado del agente en cuestión.
El Registro de Hepatotoxicidad es un estudio específico
de farmacovigilancia. Un registro es un sistema de archivo de información
especialmente indicado para enfermedades graves (p. ej.: cáncer) y/o
relativamente infrecuentes. Los autores Andrade y Lucena coordinan, desde
1994, una experiencia de este tipo en Andalucía (19), con el resultado
de un incremento anual del número de casos de hepatotoxicidad comunicados,
probablemente como consecuencia del desarrollo, en los clínicos colaboradores,
de una actitud de mayor vigilancia. Esto ha permitido detectar una variedad
de reacciones hepatotóxicas inusuales, algunas de ellas primeras comunicaciones
en la literatura, agregación de casos, identificación de factores
de riesgo de hepatotoxicidad y, por ejemplo, la participación decisiva
en el proceso de notificación de reacciones asociadas a ebrotidina,
al comunicarse al registro 16 casos en cuatro meses (prácticamente
la mitad de los casos detectados en el conjunto del Estado) (20).
La monitorización (determinación mensual) de
las transaminasas (ALT) séricas es una estrategia frecuentemente utilizada
(y de validez asumida aunque no demostrada prospectivamente) para reducir
la incidencia de hepatotoxicidad idiosincrásica, cuya base racional
es que los casos de toxicidad hepática subclínica y reversible
-fenómeno de significado desconocido y denominado "tolerancia"
o "adaptación" - son mucho más frecuentes que los
de enfermedad clínicamente aparente, y que la interrupción del
tratamiento en esta fase de daño hepático leve podría
prevenir un evento de mayor gravedad (21). Con excepción de algunos
tratamientos, como los antituberculosos o el metrotexato y, entre los nuevos
fármacos, el antiretroviral ritonavir, no existe consenso respecto
a en qué circunstancias estaría indicada la monitorización.
Una guía es este sentido viene recogida en la Tabla II.
Por otra parte, las limitaciones de la monitorización
de ALT son diversas (18): a) no es aplicable a fármacos que produzcan
hepatotoxicidad por un mecanismo de hipersensiblidad, ya que en estos casos
el periodo de latencia es usualmente muy breve; b) habría que privar
a muchos más pacientes, de los que finalmente desarrollarían
hepatotoxicidad, de un tratamiento potencialmente beneficioso; por una parte
debido a que el fenómeno de "tolerancia" puede ser especialmente
marcado con alguno fármacos, como las estatinas, que pese a provocar
elevaciones asintomáticas muy frecuentes de las transaminasas originan
pocos episodios de hepatitis clínica y, de otra, porque tales elevaciones
de ALT ocurren también en los pacientes no tratados en una frecuencia
variable, dependiendo de factores tales como la proporción de casos
de obesidad, consumo de alcohol o hepatitis viral crónica de la población
en estudio; c) se requiere una tasa gradual de desarrollo de enfermedad, clínicamente
aparente desde la primera elevación de ALT sérica, para que
la monitorización mensual sea eficaz; d) debido a la existencia de
"elevadores rápidos" de ALT, pueden ocasionalmente aparecer
reacciones hepáticas graves pocas semanas tras una determinación
normal; e) el grado de cumplimiento de ésta estrategia es usualmente
escaso. Una monitorización mas estrecha (quincenal o semanal), aunque
difícilmente aplicable, podría evitar algunos casos adicionales.
Cabe esperar, que la implantación en un futuro de "test de punción
en la yema del dedo" para la ALT, similares a los empleados para la glucosa,
mejore el cumplimiento y la eficacia de esta estrategia.
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Agradecimientos: este estudio
ha sido parcialmente financiado con una beca de la Agencia Española
del Medicamento.
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