Panel de Expertos Noviembre 2006
DIABETES MELLITUS Y ENFERMEDAD HEPÁTICA
Enric Esmatjes Mompó, Joana Nicolau Ramis
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínic
Universitari. Barcelona.
Correspondencia:
Joana Nicolau Ramis
Servicio de Endocrinología y Nutrición
Hospital Clínic.
C/ Villarroel 170
08036 Barcelona
e-mail: nananicolau@hotmail.com
Subir 
INTRODUCCIÓN
La Diabetes Mellitus (DM) supone un desorden metabólico
caracterizado por la presencia de hiperglicemia crónica que se acompaña,
en mayor o menor medida, de alteraciones en el metabolismo de los hidratos
de carbono, de las proteínas y de los lípidos. El origen y la
etiología de la DM pueden ser muy diversos, pero conlleva de forma
inexorable a la existencia de alteraciones en la secreción de insulina,
en la sensibilidad a la acción de la hormona, o en ambas en algún
momento de su historia natural. En la DM-1 interactúan factores predisponentes/
precipitantes sobre un sujeto susceptible genéticamente; existe una
fase autoinmunitaria o idiopática, donde las células b productoras
de insulina se lesionan, con la insulinopenia resultante. La patogénesis
de la DM-2 se caracteriza por la existencia de una resistencia a la insulina
en el músculo esquelético, tejido adiposo e hígado, así
como por una alteración en la capacidad de las células b pancreáticas
para segregar suficiente insulina. Éstas son las dos formas clásicas
de DM, aunque no se debe olvidar la existencia, menos frecuente, de otros
tipos de DM, como las causadas por defectos genéticos de la célula
b o tipo MODY (maturity onset diabetes in young).
Según datos de la Federación Internacional de
Diabetes (FID), en el año 2003 la prevalencia mundial de DM era de
194 millones de personas, y se prevé que, en el año 2025, como
consecuencia del aumento de la esperanza de vida, de un cambio en los hábitos
de estilo de vida (aumento del sedentarismo y modificación de los patrones
de alimentación), esta cifra ascienda a 333 millones. También
en España, los registros indican un aumento progresivo de la incidencia,
calculándose una prevalencia media total de entre el 5,6% y el 10%
en la población general, llegando hasta el 25% en el subgrupo poblacional
de edad superior a 70 años. La DM se sitúa entre las primeras
causas de muerte en la mayoría de los países desarrollados.
Tanto la alteración metabólica en sí misma como las complicaciones
macro y microvasculares derivadas de ella, entre ellas la afectación
hepática, consumen entre el 5% y el 10% de un sistema nacional de salud
(1).
Por su parte, las hepatopatías crónicas guardan
una cierta similitud, en cuanto a su historia natural, con la DM, ya que comprende
una serie de estadíos, pasándose, tras uno o varios insultos
sobre el hígado (alcohol, virus de la hepatitis B, C, D, enfermedades
metabólicas, fármacos, autoinmunidad, etc.) desde una mínima
alteración por depósitos de grasa, hasta llegar a la fase final
e irreversible de cirrosis hepática, caracterizada por fibrosis y alteración
de la estructura del hígado, que adquiere un aspecto nodular.
Es desde hace relativamente poco tiempo que se ha reconocido
la afectación hepática como una complicación mayor de
la DM. De hecho, la evidencia sugiere que, entre los pacientes diabéticos,
la tasa de mortalidad estandarizada debido a cirrosis hepática es incluso
mayor que para enfermedad cardiovascular (2, 3, 4). Se ha sugerido un riesgo
dos veces superior de enfermedad hepática en los pacientes diabéticos
(5).
El hígado juega un papel destacado en el balance energético
y el metabolismo de los hidratos de carbono. Se ha estimado que del 30% al
60% de toda la glucosa diaria absorbida en el tracto gastrointestinal se procesa
en el hígado, ya sea almacenándose en éste en forma de
glucógeno, o metabolizándose hacia aminoácidos o ácidos
grasos. Todo ello depende de un exquisito balance entre dos hormonas fundamentalmente,
el glucagón ( que promueve la gluconeogénesis e inhibe la síntesis
hepática de glucógeno) y la insulina (que estimula la síntesis
de glucógeno y frena la producción hepática de glucosa).
Este equilibrio se pierde en situaciones de insulinorresistencia (IR), como
en la DM-2. (5)
Esta revisión discutirá la relación existente
entre la DM y diferentes enfermedades hepáticas, tales como esteatosis
hepática no alcohólica (NASH), hepatopatía por virus
C, cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático,
hepatopatía enólica y fallo hepático agudo. Se prestará
especial interés a la NASH, por su incidencia incrementada en los últimos
años. También se repasarán las alteraciones metabólicas
producidas a nivel hepático en la DM-2, sin olvidar la monitorización
y el tratamiento de la DM en los pacientes con una hepatopatía de base.
Subir
DIABETES MELLITUS Y ESTEATOSIS/ESTEATOHEPATITIS
NO ALCOHÓLICA (NASH)
En el año 1979 Adler et al. Observaron al realizar biopsias
hepáticas, que algunos pacientes obesos presentaban características
anatomopatológicas similares a las de la hepatitis alcohólica,
sin tener una historia personal de enolismo crónico; un año
después, en 1980, Ludwig propuso el término NASH (esteatohepatitis
no alcohólica) para describir una forma de hepatopatía indistinguible
histológicamente de la hepatitis alcohólica en pacientes sin
antecedentes de ingesta crónica de alcohol. Por ello, la NASH es una
entidad anatomopatológica caracterizada por el depósito de lípidos
en más de un 5% de los hepatocitos, que comprende un amplio espectro
de estadíos, desde la esteatosis simple hasta la fase final de cirrosis,
pasando previamente por la esteatohepatitis, con o sin fibrosis, ensombreciéndose
el pronóstico a medida que se progresa (20).
Es la causa más frecuente de enfermedad hepática
en EE.UU. y los países occidentales en general, con una prevalencia
en la población general de hasta un 23%, incrementándose esta
cifra hasta un 50% en la población diabética tipo 2, y llegando
a ser del 100% si a la DM-2 se asocia la obesidad. Representa la enfermedad
hepática crónica más frecuente en DM. En pacientes con
elevación crónica de transaminasas la prevalencia va del 21-32%.
Actualmente la incidencia y la prevalencia se han incrementado en los países
occidentales, paralelamente al aumento de la obesidad, DM-2 y otros rasgos
del denominado síndrome metabólico. Dicho aumento también
se ha observado en la población pediátrica, debido al creciente
problema de sobrepeso en este grupo poblacional (20, 21, 22).
Se han descrito unos factores que predisponen al desarrollo
de esta hepatopatía, siendo los más conocidos la DM-2, la obesidad
(especialmente la centrípeta) y la hipertrigliceridemia. El riesgo
es mayor en el sexo masculino y en la población hispana. La edad avanzada
también constituye un factor de riesgo conocido (20, 21, 22)
El concepto de insulinorresistencia
El término insulinorresistencia se remonta a la década
de los 60’, cuando fue posible la determinación cuantitativa
de la insulina, definiéndose como la disminución de la capacidad
de la hormona para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana
específicos, como el músculo esquelético, el tejido adiposo
y el hígado (7).
En la actualidad, se considera a la insulinorresistencia (IR)
como el nexo de unión de los componentes del denominado síndrome
metabólico, definido por un conjunto de alteraciones endocrino-metabólicas
y vasculares que conllevan a un riesgo incrementado de ateroesclerosis, enfermedad
cardiovascular y DM. En él se incluyen alteraciones en el metabolismo
de los hidratos de carbono, alteraciones lipídicas, obesidad, hipertensión
arterial, hiperuricemia y alteraciones hemorreológicas (22).
El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa depende del
equilibrio entre tres procesos: la secreción de insulina, la entrada
de glucosa en los diferentes tejidos, hígado y músculo principalmente,
y la supresión de la secreción de glucosa hepática. Aunque
el tejido adiposo es solo responsable del 4-5% de la glucosa circulante total,
juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa,
mediante la producción y secreción de adipocitoquinas. (7,8)
Gráfica 1
Es por ello que tanto el metabolismo lipídico como el
de los carbohidratos se ven alterados por la IR, así como por el relativo
déficit insulínico que ocurre en la DM-2.
La IR disminuye la entrada de glucosa en el músculo
y favorece la lipólisis, aumentando los niveles plasmáticos
de ácidos grasos libres, potenciándose aún más
esta situación, ya que ello incrementa la gluconeogénesis hepática
y disminuye el aclaramiento periférico de glucosa.
En condiciones normales, la hiperinsulinemia resultante sería
suficiente para suprimir la gluconeogénesis y glicogenólisis
hepáticas, aunque en sujetos diabéticos existe una cierta resistencia
a estos efectos inhibitorios de la insulina, resultando en una situación
de hiperglicemia sostenida. (3)
De la misma manera, el incremento de ácidos grasos libres
(AGL) circulantes secundario a la IR produce un aumento del flujo de estos
AGL hacia el hígado, con el consiguiente acumulo de éstos, produciéndose
un incremento de sustratos para la gluconeogénesis, así como
una hipertrigliceridemia debido a una excesiva producción hepática
de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y Apo-B, así como
una falta de supresión de dicha producción secundaria a la IR.
Por todo lo comentado anteriormente, se puede deducir que es
necesaria una estrecha interrelación entre el hígado, el músculo,
el tejido adiposo y el sistema nervioso central. Específicamente el
tejido graso tiene un papel crucial en cuanto a la capacidad para integrar
señales y responder secretando las denominadas adipocitoquinas (adiponectina,
IFN-a, leptina, IL-6, resistina, angiotensinógeno…). Dado que
estas proteínas comparten funciones reguladoras del gasto energético
e inmunomoduladoras, una alteración que repercuta en su síntesis,
como la IR, conduce a anormalidades metabólicas e inflamatorias. (7).
Etiopatogenia e historia natural
La fisiopatología y la historia natural de la NASH solo
se conocen parcialmente, aunque se sabe que la IR constituye la base de todos
los acontecimientos que conllevan a esta condición.
La esteatosis refleja el acumulo de AGL en el hígado,
como resultado del desequilibrio entre la llegada y la síntesis hepática
de AGL, y su oxidación y exportación; así, la IR secundaria
a situaciones diversas (DM, obesidad, ayuno prolongado, terapéutica
con glucocorticoides, etc.) conlleva a un aumento de la lipólisis,
con el consiguiente incremento de AGL circulantes y hepáticos (primer
hit). Ello conduce al acumulo de AGL en el hígado por sobresaturación
del sistema b oxidativo mitocondrial, incapaz de sintetizar triglicéridos
a tanta escala. Ello produce la inducción del sistema del citocromo
P450 4A (regulado vía PPAR-d) y 2E1 (sobreexpresado en el hígado
de pacientes afectos de NASH), que contribuye a generar radicales libres (estrés
oxidativo); si, además coexisten otros potenciales hepatotóxicos
(fármacos, virus de la hepatitis…) el proceso se acelera (segundo
hit). La peroxidación lipídica resultante induce la formación
de hialina de Mallory y activa las células estelladas, encargadas de
la síntesis de colágeno, iniciándose el proceso de fibrosis.
La activación de citoquinas proinflamatorias (TNF-a, IL-6, MCP-1) también
intervienen en esta progresión de la enfermedad (22). Gráfica
2
Se desconocen los factores que hacen que unos pacientes progresen
y otros no, aunque se sabe que existe mayor predisposición en personas
de edad avanzada, obesos y DM. El pronóstico empeora con cada estadío,
y la fibrosis establecida, que ocurre en un 32%-37% de los casos, predispone
a la progresión a CH, que cuenta con una mortalidad a los 7 años
del 12%-25%; de hecho, muchos casos de cirrosis criptogenética son
estadíos finales de NASH (22).
Se ha descrito una asociación entre carcinoma hepatocelular
(CHC) y NASH, aunque en la mayoría de los casos el diagnóstico
fue concomitante o durante el primer año de seguimiento, y era más
frecuente en aquellos casos en que coexistía otro hepatotóxico
(enolismo, hepatopatía por virus B, C, etc.). Debido a que la NASH
es un factor de riesgo poco frecuente para desarrollar CHC, aún está
por determinar la razón coste/ beneficio de realizar un screening en
estos pacientes (22).
Aspectos clínicos, de laboratorio e imagen
La mayoría de pacientes se encuentran asintomáticos
(48%-100%) o presentan síntomas inespecíficos, tales como astenia,
sensación de plenitud en hipocondrio derecho, etc. El diagnóstico
se establece de forma casual, bien por el hallazgo de una hepatomegalia indolora
(aunque a veces difícilmente valorable por la obesidad existente) o
bien por una alteración de las enzimas hepáticas (20, 21, 22).
Existe un aumento 2-3 veces por encima de los límites
de la normalidad de AST y ALT, y también son frecuentes el incremento
de FA y GGT; a diferencia de la hepatitis alcohólica, la relación
AST/ ALT es inferior a 1, aunque los niveles de ALT no se correlacionan con
el grado de lesión histológica. Hasta un 50% presentan elevaciones
de la ferritina plasmática, reflejo de la inflamación hepática
y el daño hepatocitario; el hierro hepático y la sideremia son
normales (20, 21, 22).
En los pacientes diabéticos, la IR resultante del acúmulo
de grasa hepático puede conllevar a una dificultad en el control metabólico,
pese al ajuste pertinente del tratamiento hipoglicemiante. En la mayoría
de los casos existe una hipertrigliceridemia (20, 21, 22).
Actualmente se están intentando establecer parámetros
para predecir el estado histológico, sin necesidad de recurrir a métodos
invasivos; los niveles plasmáticos de hialuronano son un factor bastante
fidedigno de estado avanzado de fibrosis en NAFLD, estableciéndose
el punto de corte en 42 mcg/ L (VPN 96%, VPP 51%), asumiendo que la prevalencia
de fibrosis severa en población afecta de NAFLD es del 20%. El colágeno
VI plasmático (dominio 7S) ha presentado resultados similares, si bien
se necesitan más estudios (20).
Las pruebas de imagen no distinguen entre esteatosis y esteatohepatitis,
únicamente la biopsia hepática proporciona información
sobre el estadío exacto y, por tanto, del pronóstico. La ultrasonografía
manifiesta un aumento difuso de la ecogenicidad (hígado graso o brillante),
con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 93%; la resonancia nuclear
magnética puede proporcionar una determinación cuantitativa
de la esteatosis (20, 21, 22).
La histología de la NAFLD/ NASH es variable, dependiendo
del estadío en que se encuentre; así, encontramos esteatosis
(leve, si afecta a menos del 33% de los hepatocitos; moderada, entre el 33-66%;
grave, cuando la afectación es superior al 66%), inflamación
(especialmente centrolobulillar), balonización hepatocitaria, hialina
de Mallory, fibrosis y, finalmente, cirrosis (20, 21, 22).
No se sabe hasta qué punto es recomendable la indicación
de una biopsia hepática para establecer la fase de la enfermedad, acordando
la mayoría de los expertos en realizarla si coexisten muchos factores
de riesgo para que ésta progrese (DM, obesidad, sexo masculino, edad
avanzada, etc) (20, 21, 22).
Subir
DIABETES MELLITUS Y HEPATOPATÍA
POR VIRUS HEPATITIS C
La hepatopatía crónica por el virus de la hepatitis
C (VHC) afecta a más de 150 millones de personas en todo el mundo.
Datos recientes sugieren que la infección por VHC es un factor de riesgo
para desarrollar DM-2, siendo la alteración del metabolismo hidrocarbonado
una manifestación extrahepática importante, superada en frecuencia
únicamente por la crioglobulinemia (9). Esta asociación no se
observa de la misma manera en todas las hepatopatías víricas
crónicas, ya que se ha demostrado una incidencia de DM mayor en VHC
que en hepatopatías por virus de la hepatitis B (21% versus 10% respectivamente)
(4,10). Los estudios hasta ahora publicados sugieren que la hepatopatía
por VHC tiene un riesgo 2-3 veces superior de desarrollar DM en comparación
con la población general (11). Asimismo, se han descrito otras variables
que incrementan el riesgo de DM en VHC, como son: aquellas dependientes del
huésped (edad avanzada, sexo masculino, población afro-americana,
obesidad, historia familiar de DM…); dependientes del virus (inducción
de IR periférica y hepática, incremento de TNF-a, disfunción
de la propia célula b…); y el estado del parénquima hepático
(esteatosis/esteatohepatitis, fibrosis, inflamación portal…)
(3).
El TNF-a juega un papel clave en la patogenia de esta IR, a través
de diversos mecanismos: interfiere en la cascada de señales tras la
unión receptor-insulina, inhibiendo la tirosín-fosforilación
del receptor insulínico y el IRS-1 en los adipocitos; también
estimula la lipólisis, con el consiguiente incremento de la IR en músculo
e hígado, debido al exceso de AGL circulantes; incrementa la producción
hepática de glucosa; interfiere en la regulación de genes que
codifican proteínas importantes para la homeostasis de los hidratos
de carbono, tales como IRS-1, Glut-4, PPAR-d y adiponectina; interfiere con
la función de la célula b, bien mediante toxicidad directa,
o mediante la insulinorresistencia. El TNF- a ejerce sus efectos uniéndose
a receptores de membrana (TNFR), habiéndose encontrado incrementados
los valores de su forma soluble (sTNFR) en pacientes diabéticos y VHC
positivos. El papel del TNF- a en la patogenia de la IR en los pacientes hepatópatas
crónicos se corroboró al demostrarse, en estos casos, niveles
intrahepáticos incrementados de TNF- a, así como la mejoría
de las anormalidades metabólicas cuando se administran anticuerpos
anti-TNF- a en estos pacientes (9,12).
Aunque tanto el lugar de acción donde el TNF- a ejerce
sus efectos metabólicos en humanos, como el mecanismo de acción
(endocrina, autocrina o paracrina) no está del todo claro, es indudable
su papel clave en la patogénesis de la DM en VHC.
Subir
DIABETES MELLITUS
Y CIRROSIS HEPÁTICA
El “Verona Diabetes Study”, un estudio poblacional
que comparó las causas de mortalidad de los pacientes DM-2 respecto
a la población general, se observó que la tasa de mortalidad
estandarizada era superior para cirrosis hepática (CH) que para enfermedad
cardiovascular (2,52 versus 1,34). Más aún, la ratio para CH
era superior en los pacientes insulinodependientes (6,84) que para aquellos
con DM en tratamiento con antidiabéticos orales, atribuyéndose
a una probable mayor duración de la enfermedad, o bien a la posibilidad
de que la hiperinsulinemia predisponga a desarrollar enfermedad hepática
(4).
La prevalencia de DM es desproporcionadamente superior en pacientes
con cirrosis criptogenética, y la causa más frecuente de ésta
es la esteatohepatitis, cuya etiología más común es la
DM-2 (3).
Parece ser que más del 80% de los pacientes cirróticos
tienen IR, y de éstos, entre un 20% y un 63% desarrollarán DM
(14). La etiopatogenia es multifactorial (IR periférica y hepática,
hiperinsulinemia, disfunción de la célula b…). Un mecanismo
determinante para el desarrollo de IR en la CH, y que ha sido objeto de debate
durante largo tiempo, es la hipertensión portal (HTP) secundaria a
la CH. Debido al shunt portosistémico existente en estos casos, aparece
una situación de hiperglucagonemia, ocasionando una secreción
hepática excesiva de esta hormona contrarreguladora hacia la circulación
esplácnica. Asimismo, se reduce el aclaramiento de insulina, por la
repercusión negativa ejercida por la CH sobre el primer paso hepático,
observándose niveles incrementados de insulina con valores normales
de péptido C (disminución del ratio péptido C/ insulina).
(3, 23, 25).
La DM secundaria a la CH discrepa en algunos puntos con la
DM-2 “típica”, ya que la historia familiar positiva suele
ser más débil, y existe un riesgo menor de complicaciones oftalmológicas
y cardiovasculares (13).
Subir
DIABETES MELLITUS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la quinta causa mundial
de neoplasia, siendo responsable de más de 500.000 muertes anualmente.
La mayoría se desarrollan sobre una hepatopatía de base (2).
Muchos estudios han demostrado una incidencia de DM 2 a 4 veces superior entre
pacientes con CHC, persistiendo esta diferencia tras ajustar por edad, sexo,
hepatitis vírica o alcohólica… (2, 6). Este riesgo es
diez veces superior si existe una hepatitis vírica y/o consumo de alcohol
concomitante (15). En la cirrosis criptogenética, donde un porcentaje
importante son obesos y/o diabéticos, el riesgo relativo de CHC es
de 11,1 (2).
La carcinogénesis hepática es un proceso multifactorial,
en donde un evento inicial (IR, hiperinsulinismo) da lugar a un daño
en el material genético, con la consiguiente formación de una
línea celular mutada y potencialmente cancerígena. La hiperinsulinemia
se asocia a un riesgo de CHC de hasta 3 veces superior al de la población
general, mediante la sobreexpresión de factores de crecimiento específicos
(IGF-1, IRS-1), induciéndose la proliferación celular. La IR
se asocia a estrés oxidativo y generación de radicales libres
vía peroxidación lipídica, produciéndose mutaciones
en genes supresores de tumor, como p53, así como sobreexpresión
de citoquinas proinflamatorias, tales como TNF- a (16, 17).
El pronóstico del CHC tras tratamiento, bien mediante
resección quirúrgica, quimioembolización o inyección
percutánea de alcohol, es peor en los pacientes diabéticos,
con una supervivencia significativamente menor a los 5 y 10 años (2,14).
Subir
DIABETES MELLITUS Y TRASPLANTE
HEPÁTICO
Al revisar la DM en relación al trasplante hepático
(TOH), hay que tener en cuenta si esta DM es pretrasplante, o por el contrario
aparece una vez llevado a cabo éste (NODM “New Onset Diabetes
Mellitus”).
DM pretrasplante:
Un análisis reciente de la base de datos UNOS (United
Network for Organ Sharing Database), tras analizar durante un período
de 5 años los datos de 1.629 DM-1 y 1.618 DM-2 sometidos a TOH, se
objetivó una menor supervivencia en este colectivo, tanto del injerto
como del propio individuo, así como un incremento de la morbilidad,
en forma de complicaciones cardiovasculares, oftalmológicas y una mayor
predisposición a las infecciones (2, 18).
DM post-trasplante (NODM):
Existe una sólida evidencia del aumento de mortalidad
tres veces superior en este grupo, debido sobretodo a complicaciones de tipo
infeccioso; en cambio, los datos sobre si existe un riesgo de rechazo del
injerto incrementado, son contradictorios (21).
Previo al TOH, se debería cuantificar el riesgo de desarrollar
NODM, en función de la presencia de más o menos factores de
riesgo, que pueden ser:
1. Dependientes del huésped: cirrosis alcohólica,
sobrepeso/obesidad, sexo masculino, etnia afro-americana, historia familiar
positiva. La edad no parece tener relevancia, al contrario de lo que ocurre
en el trasplante renal.
2. El tratamiento inmunosupresor es el factor de riesgo modificable más
importante. En diferentes estudios realizados (trasplante renal, hepático,
cardíaco) el régimen inmunosupresor utilizado cuenta con un
74% de variabilidad en la incidencia acumulada de NODM a los 12 meses post-trasplante.
Se sabe del efecto diabetogénico de los glucocorticoides (por un mecanismo
de IR); estudios recientes han demostrado que cada bolus de metilprednisolona
administrado incrementa el riesgo de NODM un 9%. Los inhibidores de la calcineurina
son otro punto donde actuar, ya que aumentan el riesgo de NODM por mecanismos
diversos, tales como IR o toxicidad directa sobre la célula b. Se sabe
que el tacrolimus (FK-506) es más diabetogénico que la ciclosporina
A (CyA); el estudio LIS2T, donde se randomizaron 495 TOH a CyA o FK-506, se
objetivó a los seis meses de tratamiento un 14% de NODM en los pacientes
que recibían tacrolimus frente a un 7% en el caso de la CyA (p<
0,02). En los pacientes con factores de riesgo para desarrollar NODM, debería
tenerse en cuenta a la hora del tratamiento inmunosupresor, aunque nunca debiera
ponerse en peligro la supervivencia del injerto (18).
3. Si la infección por VHC predispone o no a NODM no está aún
clara en el caso del TOH (se sabe que es un factor de riesgo en el trasplante
renal), con resultados dispares en los diferentes estudios realizados (18).
A veces, la forma de presentación de la NODM es similar
a la DM-1, sobretodo cuando ocurre en el período inmediato al TOH,
debutando de forma abrupta, incluso en cetoacidosis diabética; en estos
casos, aparte de corregir la situación aguda con fluidoterapia y perfusión
endovenosa de insulina, será necesaria la insulinoterapia para el conseguir
un buen control glucémico. Sin embargo, la mayoría de formas
de debut son más solapadas en el tiempo, con una clínica de
meses de evolución, similar a la DM-2, optimizándose el perfil
glucémico con hipoglicemiantes orales (18).
Subir
DIABETES
MELLITUS Y ENOLISMO CRÓNICO
Varios estudios epidemiológicos han demostrado que el
abuso de alcohol incrementa hasta en un 50% el riesgo de desarrollar DM-2.
El daño pancreático secundario al enolismo crónico origina
una disminución de la secreción insulínica por parte
de las células b, propiciándose una situación diabetogénica.
También actúa alterando el metabolismo hidrocarbonado y lipídico,
ya que el etanol sustituye a las grasas y los carbohidratos y pasa a ser el
sustrato energético principal del metabolismo oxidativo, con la IR
resultante. El potencial diabetogénico del etanol se manifiesta no
solo a nivel hepático, sino también en otros tejidos periféricos.
Tal y como se ha observado en estudios experimentales, la administración
sostenida de alcohol conduce a una respuesta a la insulina disminuida para
suprimir la salida hepática de glucosa, y también interfiere
en la entrada de azúcar al hígado y a nivel de músculo
esquelético, dificultándola. La inflamación crónica
hepática originada por el enolismo crónico también explicaría
la IR secundaria, mediante la producción de citoquinas, como TNF-a
(23).
Subir
DIABETES
MELLITUS Y FALLO HEPÁTICO AGUDO
Es una entidad poco frecuente, con una incidencia de 1,44/10.000
pacientes-año, de etiología mayoritariamente idiosincrásica
(2). Estudios recientes indican que la DM aumenta el riesgo de fallo hepático
agudo, con una incidencia en este subgrupo poblacional de 2,31/10.000 habitantes-año,
claramente superior (2, 3).
La explicación para este aumento de incidencia en la
población diabética no queda clara, pudiéndose atribuir
al daño hepático producido por la propia DM, que lo hace más
susceptible a futuros insultos, tales como fármacos, tóxicos
ambientales, etc.
Subir
MONITORIZACIÓN
Y TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA
El manejo de los pacientes hepatópatas con una DM concomitante,
bien preexistente o secundaria a dicha hepatopatía, debe ser llevada
a cabo por un equipo interdisciplinario, ya que su evolución depende
de un exquisito equilibrio entre riesgo-beneficio de tratamiento, control
óptimo de las diferentes patologías, etc. Deben descartarse
otros rasgos del denominado síndrome metabólico, para así
poderlo tratar adecuadamente, así como establecer el riesgo cardiovascular
.
Para poder establecer el diagnóstico de forma precoz,
debe monitorizarse periódicamente la glicemia basal, especialmente
en las situaciones diabetogénicas (tratamiento con glucocorticoides,
desarrollo de CH, etc.) o si existe clínica compatible. En el caso
de encontrarse una glicemia basal alterada (110-126 mg/dl), sería recomendable
la realización de un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG).
La hemoglobina glicosilada (HbA1c), que proporciona la media
de glicemia de los 120 días precedentes aproximadamente (vida media
de un eritrocito), sirve para determinar el grado de control metabólico
de un paciente diabético durante ese período de tiempo; debería
realizarse trimestralmente en los pacientes DM. Dependiendo del método
utilizado, los valores oscilan entre 4-6% en los no diabéticos, y reflejan
un aceptable control metabólico, en caso de pacientes DM, si son inferiores
a 7%. Sin embargo, se ha sugerido que la HbA1c no es totalmente fiable en
presencia de CH, en donde numerosos factores pueden sesgar el resultado, ya
sea aumentándolo, como en el déficit de hierro o, por el contrario,
infravalorándolo, como en la anemia hemolítica secundaria al
tratamiento con ribavirina o la disminución de la vida media eritrocitaria.
La fructosamina, otro parámetro de control metabólico basado
en la glicosilación de proteínas, principalmente la albúmina,
aunque la media de glicemia en este caso es de los 15 a 30 días precedentes.
En condiciones habituales, la fructosamina es poco utilizada, y también
puede verse alterada por la hipoalbuminemia frecuente en las hepatopatías.
Por todo ello, junto a las medidas de control comentadas, va a tener gran
importancia la determinación de las glicemias pre y postprandiales
que el paciente se efectúe en su domicilio.
El tratamiento de la DM en estos pacientes se ve influenciado
por dicha hepatopatía, así como por las comorbilidades asociadas,
tales como el déficit nutricional, el abuso de alcohol, etc, dificultando
el control metabólico. En cuanto al tratamiento farmacológico
hipoglicemiante idóneo para estos pacientes, existen pocos estudios
que comparen las diferentes opciones terapéuticas, por lo que, ante
la ausencia de protocolos, se deberían seguir las recomendaciones generales
efectuadas para el tratamiento de la DM, valorando en todo momento la situación
clínica del paciente (3).
Modificación del estilo de vida:
El sobrepeso/obesidad es una alteración metabólica
asociada frecuentemente a la DM-2, por lo que en estos casos la pérdida
ponderal será un objetivo importante, sobretodo si coexiste esteatosis
hepática.
El primer escalón terapéutico en estos pacientes
es la modificación de los hábitos de vida diaria, mediante dietas
equilibradas, o hipocalóricas en el caso de que se persiga una reducción
ponderal, recomendándose un decremento máximo de 1,5 kg/semana.
Pérdidas de peso rápidas pueden empeorar la situación,
debido al incremento de AGL secundarios a la lipólisis desencadenada
por el ayuno. Se ha observado que las dietas con un elevado índice
glicérico predisponen a la esteatosis hepática, sobretodo si
ya existe un cierto grado de IR. La actividad física mejora la sensibilidad
periférica a la insulina en todos los pacientes diabéticos,
y complementa a la dieta hipocalórica en la reducción ponderal.
El alcohol debería evitarse en pacientes diabéticos y hepatópatas,
por el potencial hepatotóxico, su alto contenido calórico y
su riesgo de interaccionar con las sulfonilureas y la insulina. El tabaco
también se desaconseja, al incrementar aún más el riesgo
cardiovascular (3, 21, 22).
Tratamiento farmacológico y aspectos hepatotóxicos:
La terapéutica hipoglicemiante en pacientes con enfermedad
hepática se ve influenciada por el metabolismo hepático que
tienen muchos fármacos y la posible hepatotoxicidad resultante, aunque
dicho metabolismo solo se ve alterado en pacientes con hepatopatía
severa. En este tipo de pacientes se recomienda empezar con un secretagogo
(sulfonilureas o metiglinidas), pasando a insulina si no se cumplen los objetivos
de control metabólico. Existe una evidencia cada vez mayor que los
insulinosensibilizantes (metformina o tiazolidinedionas) son especialmente
útiles en pacientes con esteatosis hepática (3).
Sulfonilureas (SU): son fármacos seguros en estos pacientes,
aunque a veces no son capaces de vencer la insulinorresistencia y los defectos
de secreción insulínica en hepatopatía alcohólica
y daño pancreático crónico. La hipoglucemia prolongada
se ha visto en pacientes con enolismo crónico y uso concomitante de
SU de vida media larga. Algunas SU (clorpropamida, gliburida, glipizida, tolbutamida)
se asocian más comúnmente a hepatotoxicidad, siendo la colestasis
la forma de presentación más frecuente, y existiendo solo un
caso, descrito en la literatura, de fallo hepático agudo y otro de
granulomas.
Metiglinidas: la repaglinida y metiglinida son especialmente
útiles en el caso de hiperglicemia postprandial. No producen hipoglucemia
y no se han asociado a hepatotoxicidad.
Biguanidas: la metformina actúa disminuyendo la producción
hepática de glucosa y promoviendo la insulinosensibilidad. No se recomienda
su uso en pacientes con hepatopatía o enolismo crónicos, ya
que puede exacerbar la acidosis láctica; sin embargo, la metformina
no se ha asociado a hepatotoxicidad. Es particularmente útil en pacientes
con sobrepeso, ya que puede ayudar en la reducción ponderal. Las molestias
gastrointestinales (meteorismo, diarrea, pesadez…) son las más
frecuentes y disminuyen con el uso continuado, y generalmente se pueden aliviar
con la introducción paulatina de la dosis deseada.
Tiazolidinedionas: la pioglitazona y rosiglitazona, actúan
como ligandos PPAR-d (peroxisomal proliferators activated receptor gamma),
factores de transcripción nucleares de algunos genes que codifican
enzimas involucradas en la b oxidación mitocondrial y los peroxisomas.
Actúan principalmente sobre el tejido muscular y graso, facilitándose
la diferenciación a adipocitos maduros, promoviéndose su capacidad
para almacenar AGL, mejorando así la sensibilidad a la insulina e impidiendo
el depósito excesivo de AGL en el hígado. Son especialmente
útiles en la esteatosis hepática, ya que los estudios hasta
ahora realizados objetivan una mejora histológica, con una reducción
del contenido de grasa hepático. También incrementan los niveles
de adiponectina. Ambos fármacos causan incrementos transitorios de
ALT, recomendando su monitorización. El riesgo de fallo hepático
agudo es mucho menos frecuente que con la troglitazona, actualmente retirada
del mercado; se han publicado 64 casos de fallo hepático agudo debidos
a rosiglitazona y 37 en el caso de pioglitazona, aunque no se sabe hasta qué
punto juegan un papel principal, ya que en la mayoría de casos existían
otros fármacos hepatotóxicos y eventos cardiovasculares concomitantes.
El único efecto adverso a destacar es la ganancia ponderal que en ocasiones
se produce, dada la redistribución del tejido adiposo de visceral a
subcutáneo.
Inhibidores de la a-glucosidasa: actúan enlenteciendo
la absorción de hidratos de carbono y, por tanto, disminuyendo la hiperglicemia
postprandial; suelen asociarse con otros hipoglicemiantes, ya que por sí
solos no consiguen un control metabólico óptimo. La acarbosa
puede causar elevaciones leves y temporales de ALT, y en raras ocasiones enfermedad
hepática severa; sin embargo, no se recomienda en pacientes con CH.
El miglitol no se asocia a hepatotoxicidad. Los efectos adversos más
frecuentes, al igual que las biguanidas, son de tipo gastrointestinal.
Insulinoterapia: la mayoría de pacientes hepatópatas
no consiguen un adecuado control metabólico con los fármacos
descritos anteriormente, debiéndose recurrir a la insulinoterapia;
aunque el perfil glucémico mejora, los datos sugieren que raramente
se consigue una optimización de éste, y se requieren dosis insulínicas
superiores a las habituales. Las pautas insulínicas no difieren de
los otros pacientes diabéticos y sin
enfermedad hepática concomitante
Subir
CONCLUSIONES:
La DM, y específicamente la DM-2, se asocia a un amplio
abanico de enfermedades hepatobiliares, influyendo la una sobre la otra en
cuanto a formas de actuar y pronóstico; de hecho, la afectación
hepática se considera una complicación mayor de la DM. Especialmente
cuando la DM forma parte del denominado síndrome metabólico
es muy frecuente su repercusión sobre el hígado en forma de
NAFLD/NASH, cuyo único tratamiento eficaz demostrado es el control
metabólico. La existencia de una hepatopatía de base complicará
el tratamiento de la DM-2, ya que algunos hipoglicemiantes orales se han asociado
a hepatotoxicidad.
Gráfica 1. Efectos metabólicos de la insulinorresistencia
Gráfica 2. Hipótesis de los “2 hits”
en NAFLD/NASH
Subir
BIBLIOGRAFÍA:
1. Colagiuri S, Borch-Johnsen K et al. There really is an epidemic
of type 2 diabetes. Diabetología 2005; 48: 1459-1463.
2. Harrison S.A. Liver disease in patients with Diabetes Mellitus. J Clin
Gastroenterol. 2006; 40: 68-76.
3. Tolman K.G et al. Narrative Review: Hepatobiliary Disease in type 2 Diabetes
Mellitus. Ann Intern Med. 2004; 141: 946-956.
4. de Marco R et al. Cause-specific mortality in type 2 Diabetes. The Verona
Diabetes Study. Diabetes Care. 1999; 22: 756-761.
5. Baig N.A et al. Liver disease and Diabetes Mellitus. Clin Lab Medicine.
2001; 21: 193-207.
6. El-Serag H.B et al. Diabetes increses the risk of chronic liver disease
and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004; 126: 460-468.
7. Bugianesi E. et al. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic
liver disease. Hepatology. 2005; 42: 987-1000.
8. Bajaj M. et al. Metabolic and molecular basis of insulin resistance. J
Nucl Cardiol. 2003; 10: 311-323.
9. Knobler H. et al. TNF-a, chronic hepatitis C and Diabetes: a novel triad.
Q J Med. 2005; 98: 1-6.
10. Mason A. L. et al. Association of Diabetes Mellitus and chronic hepatitis
C virus infection. Hepatology. 1999; 29: 328-333.
11. Mehta S. H. et al. Prevalence of type 2 Diabetes Mellitus among persons
with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med. 2000;
133: 592-599.
12. Shintani Y, Fujie H et al. Hepatitis C virus infection and Diabetes: direct
involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology.
2004; 126: 840-848.
13. Holstein A, Hinze S et al. Clinical implication of hepatogeneous diabetes
in liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17: 677-684.
14. Ikeda Y, Shimada M et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma with diabetes
mellitas alter hepatic resection. Hepatology. 1998; 27: 1567-1571.
15. Hassan M.M, Hwang L-Y et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma:
synergism of alcohol with viral hepatitis and Diabetes Mellitus. Hepatology.
2002; 36: 1206-1213.
16. Moore M.A, Park C. B et al. Implications of the hyperinsulinemia- diabetes-
cancer link for preventive efforts. Eur J Cancer Prev. 1998: 7: 89-107.
17. Kaburagi Y, Yamauchi T et al. The mechanism of insulin induced signal
transduction mediated by the insulin receptor substrate family. Endocr J.
1999; 46 (suppl): 25-34.
18. Marchetti P. New onset Diabetes after liver transplantation: from pathogenesis
to management. Liver Transpl. 2005; 11: 612-620.ç
19. Navasa M, Bustamante J et al. Diabetes Mellitus alter liver transplantation
: prevalence and predictive factors. Journal of Hepatol. 1996; 25: 64-71.
20. Farrell G.C, Larter C.Z et al. Non-alcoholic fatty liver disease: from
steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006; 43: S99-S112.
21. Mulhall B.P, Ong J.P et al. Non alcoholic fatty liver disease: an overview.
J Gastroenterol and Hepatology. 2002; 17: 1136-1143.
22. Neuschwander-Tetri B.A. Non alcoholic steatohepatitis and the metabolic
syndrome. Am J Med Sci. 2005; 330 (6): 326-335.
23. Picardi A, D’Avola D et al. Diabetes in chronic liver disease: from
old concepts to new evidence. Diabetes Metab Res Rev. 2006; 22: 274-283.
24. Schnedl W, Wallner S et al. Glycated haemoglobin and liver disease in
diabetes mellitus. 2005; 155: 411-415.
25. Yoshida T, Ninomiya K. Glucagon and insulin metabolism in cirrhotic patients.
Hepatogastroenterology. 1998; 45: 468-471.
Subir
